Высокая частота сердечных сокращений (ЧСС) – установленный, потенциально модифицируемый фактор риска в общей популяции и при сердечно-сосудистой патологии. Снижение ЧСС может уменьшать смертность и сердечно-сосудистую заболеваемость. Однако формально это предположение не изучалось, поскольку применяемые в настоящее время препараты, урежающие ЧСС, такие как β-адреноблокаторы и недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, оказывают и другие кардиоваскулярные эффекты. В крупном испытании BEAUTIFUL (morBidity-mortality EvAlUaTion of the If inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and  left-ventricULar dysfunction) проводилась оценка эффективности и безопасности добавления ингибитора If каналов синусового узла ивабрадина к стандартной терапии больных стабильной коронарной болезнью сердца (КБС) и систолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ).
Методы и ход исследования.
Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое испытание BEAUTIFUL проводилось в 781 центре 33 стран, в т.ч. России. Включались больные в возрасте 55 лет и старше (или 18 лет и старше при наличии сахарного диабета) с документированной КБС (перенесенным инфарктом миокарда [ИМ] или реваскуляризацией миокарда, или стенозирующим атеросклерозом при коронарографии), фракцией выброса (ФВ) ЛЖ <40% при конечно-диастолическом размере ЛЖ >56 мм по данных эхокардиографии. Все пациенты имели синусовый ритм с ЧСС не менее 60 ударов в минуту, стабильную клиническую картину (симптомы стенокардии или сердечной недостаточности [СН]) не менее 3 месяцев и получали стандартную современную терапию в стабильных дозах не менее 1 месяца. Критерии исключения: ИМ или процедура реваскуляризации миокарда, перенесенные за последние 6 месяцев; инсульт или транзиторная ишемическая атака, перенесенные за последние 3 месяца; имплантированный пейсмейкер, кардиовертер или дефибриллятор; синдром слабости синусового узла, синоатриальная или полная атриовентрикулярная блокада; синдром врожденного удлинения интервала QT; тяжелая или неконтролируемая артериальная гипертензия (АГ); симптомы СН IV класса по NYHA. Также исключались больные, получавшие сильные ингибиторы CYP P450 3A4.
10 917 участников испытания были рандомизированы в группы ивабрадина (n=5479) и плацебо (n=5438). Начальная доза препарата составляла 5 мг дважды в сутки в течение 2 недель. Затем при ЧСС ≥60 уд/мин доза увеличивалась до 7,5 мг дважды в сутки. Она снижалась с 7,5 мг до 5 мг, если ЧСС становилась менее 50 уд/мин или появлялись симптомы, связанные с брадикардией. Прием препарата прекращался, если на дозе 5 мг дважды в сутки развивалась симптомная брадикардия или ЧСС менее 50 уд/мин.
Первичной конечной точкой испытания была комбинация сердечно-сосудистой смертности, госпитализаций по поводу ИМ, госпитализаций по поводу вновь выявленной или обострившейся СН. Основные вторичные конечные точки: общая смертность; сердечная смертность; сердечно-сосудистая смертность; фатальный и нефатальный ИМ и нестабильная стенокардия; процедуры коронарной реваскуляризации; госпитализация по поводу СН.
Результаты.
Клинические характеристики, факторы риска и стандартная терапия в группах были сопоставимы. Средний возраст участников составил 65 лет, из них мужчины – 83%. 88% пациентов перенесли ИМ, 52% – реваскуляризацию миокарда. 71% больных страдали АГ, 37% – диабетом. Средняя ЧСС при включении составила 71,6 уд/мин; ФВ ЛЖ – 32,4%. Стандартная терапия включала аспирин или антикоагулянты (94%), статины (74%), ингибиторы ангиотензинпревращающего ферменты или блокаторы рецепторов ангиотензина II (90%), β-адреноблокаторы (87%). В подгруппе участников с исходной ЧСС ≥70 уд/мин все перечисленные характеристики также были хорошо сбалансированы.
Через 15 суток испытания у 47% пациентов доза ивабрадина была увеличена до 7,5 мг дважды в сутки. Через 1 месяц средняя доза препарата составляла 6,18 мг дважды в сутки. Через 6 месяцев в группе ивабрадина ЧСС снизилась от исходного (в сравнением с плацебо) на 7,2 уд/мин, через 12 месяцев – на 6,4 уд/мин, через 18 месяцев – на 6,0 уд/мин и через 24 месяца – на 5,6 уд/мин. В подгруппе участников с исходной ЧСС ≥70 уд/мин данные различия составили 9,0; 7,9; 7,5 и 6,9 уд/мин.
Частота первичной конечной точки отмечена у 844 (15,4%) пациентов группы ивабрадина против 832 (15,3%) случаев в контроле (отношение рисков [ОР] – 1,00; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,91–1,1; р=0,94). При этом эффективность ивабрадина не отличалась от плацебо во всех подгруппах, предусмотренных анализом. Частота всех вторичных конечных точек в группах также оказалась сопоставимой. За время испытания умерло 572 (10%) пациента группы ивабрадина против 547 (10%) в контроле (ОР – 1,04; р=0,55). Не отмечено различий в частоте сердечно-сосудистой смертности (8,6% против 8,0% в контроле; ОР – 1,07; р=0,32), сердечной смертности (2,5% против 2,8% соответственно; ОР – 0,89; р=0,33), госпитализаций по поводу СН (7,8% против 7,9%; ОР – 0,99; р=0,85), ИМ (3,6% против 4,2%; ОР – 0,87; р=0,16), ИМ или нестабильной стенокардии (5,55 против 5,8%; ОР – 0,95; р=0,50), процедур реваскуляризации миокарда (2,8% против 3,4%; ОР – 0,83; р=0,078).
В подгруппе участников с исходной ЧСС ≥70 уд/мин частота первичной конечной точки составила 17% в группе ивабрадина против 19% в группе плацебо (ОР – 0,91; р=0,17). Не отмечено значимых различий ни в частоте сердечно-сосудистой смертности (ОР – 1,02; р=0,82), ни в частоте событий СН (ОР – 0,97; р=0,76). Однако в группе ивабрадина была ниже частота госпитализаций по поводу ИМ (ОР – 0,78; 95% ДИ 0,49–0,84; р=0,001), по поводу ИМ или нестабильной стенокардии (ОР – 0,78; 95% ДИ 0,62–0,97; р=0,023) и по поводу реваскуляризаций миокарда (ОР – 0,70; 95% ДИ 0,52–0,93; р=0,016).
За время испытания 1528 (28%) участников группы ивабрадина и 856 (16%) группы плацебо прекратили прием препарата. У 705 (13%) больных группы ивабрадина отмечена брадикардия (против 2% в контроле), но только в одной пятой случаев (146 пациентов) –
симптомная. Брадикардия была причиной прекращения приема ивабрадина у 146 (6%) больных (против 1% в контроле), из них только у 34 пациентов – из-за клинических симптомов, связанных с ней. У 28 (0,5%) участников группы ивабрадина (против 0,2% в контроле) причиной отмены препарата послужили зрительные побочные явления. В целом после исключения событий конечных точек частота серьезных побочных реакций в группах была сопоставимой (по 23%).
Выводы.
В испытании BEAUTIFUL снижение ЧСС с помощью ивабрадина не изменило сердечно-сосудистые исходы у всех больных стабильной КБС с систолической дисфункцией ЛЖ. Результаты испытания продемонстрировали безопасность назначения ивабрадина на фоне стандартной терапии, включающей применение β-адреноблокаторов, и возможную дополнительную пользу ивабрадина у пациентов с исходной ЧСС ≥70 уд/мин в снижении частоты коронарных событий (ИМ, нестабильной стенокардии и реваскуляризаций миокарда). Однако последнее наблюдение требует подтверждения в последующих проспективных исследованиях, заключают авторы публикации.
Источник.
Fox K., Ford I., Steg P. G. et al. Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. September 6, 2008; 372: 807–16.