20.07.2008

У больных тяжелой сердечной недостаточностью (СН) со сниженной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) часто наблюдаются желудочковые нарушения ритма сердца и внезапная смерть. Антиаритмические препараты III класса уменьшают количество желудочковых аритмий и теоретически могут снизить риск внезапной смерти. Тем не менее, это предположение не подтвердилось в клинических исследованиях, вероятно из-за развития проаритмических или токсических эффектов.
Дронедарон, новый антиаритмический препарат с электрофизиологическим профилем, сходным с амиодароном, но лишенный молекулы йода, уже показал свою эффективность для профилактики рецидивов фибрилляции предсердий. Дронедарон оказывает незначительное влияние на интервал QT, и его проаритмический эффект пока не был установлен. В этой связи европейские ученые провели двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное испытание ANDROMEDA (Antiarrhythmic Trial with Dronedarone in Moderate to Severe CHF Evaluating Morbidity Decrease), в котором проверялась гипотеза, что назначение дронедарона у больных систолической СН будет приводить к снижению частоты госпитализаций и, возможно, уменьшит риск аритмической смерти.
Методы и ход исследования.
Испытание проводилось в 72 госпиталях Дании, Швеции, Норвегии, Польши, Нидерландов и Венгрии, начиная с 12 июня 2002 г., но из-за проблем безопасности было преждевременно оставлено в январе 2003 г.
В исследование включались пациенты в возрасте 18 лет и старше, госпитализированные с СН III–IV класса по NYHA, либо с пароксизмальным ночным диспноэ, зафиксированными в течение месяца до поступления. Обязательным дополнительным критерием включения была ФВ ЛЖ ≤ 35%, рассчитанная косвенно по индексу нарушений локальной сократимости (ИНЛС [wall-motion index] ≤1,2), как это проводилось в испытании TRACE, но с использованием 16-сегментарной модели ЛЖ. Исключались пациенты с острым инфарктом миокарда в течение 7 суток; брадикардией <50 ударов в минуту; интервалом PR > 0,28 с; синоатриальной или атриовентрикулярной блокадой 2 и 3 степени без электрокардиостимулятора; анамнезом тахикардии типа пируэт; корригированным интервалом QT >500 мс; калиемией <3,5 ммоль/л; использованием антиаритмиков I и III классов; острым отеком легких за предшествующие 12 часов; запланированной или недавней реваскуляризацией миокарда; острым миокардитом; клинически значимой внутрисердечной обструкцией; другими серьезными заболеваниями; беременностью или лактацией. Состояние функции почек не являлось ограничением к включению в испытание.
Не позднее 7 суток госпитализации участники рандомизировались в группу дронедарона (по 400 мг дважды в сутки) и группу контроля (плацебо) в соотношении 1:1. Контрольные обследования проводились на 5±2 сутки, 1 и 3 месяца после рандомизации. Последующие визиты планировались каждые 3 месяца.
Первичная конечная точки испытания включала смерть от любой причины и госпитализации по поводу ухудшения СН. Вторичные конечные точки: общая смертность, госпитализации по поводу сердечно-сосудистой причины, госпитализации по поводу СН, появление фибрилляции или трепетания предсердий, смерть от аритмии, внезапная смерть.
Результаты.
Запланированная длительность испытания составляла 2 года. Каждый участник должен был принимать дронедарон или плацебо не менее 12 месяцев. Однако уже через 7 месяцев после включения первого пациента исследование было остановлено из-за увеличения числа смертей в группе дронедарона.
Всего было включено 627 пациентов: 310 – в группу дронедарона, 317 – в группу плацебо. Обе группы были сопоставимы по клинико-демографическим показателям: средний возраст – 72 года; мужчины – около 75%; перенесенный инфаркт миокарда – около 50%; диабет – около 20%; средняя длительность СН – более 20 месяцев; фибрилляция предсердий при включении – около 25%; ИНЛС – 0,9; СН III–IV класса по NYHA – около 60%.
Зарегистрировано 37 смертельных исхода: 25 в группе дронедарона против 12 в группе плацебо (отношение рисков [ОР] – 2,13; 95% доверительный интервал [ДИ] 1,07–4,25; р=0,03). Среди причин смерти в группе дронедарона чаще встречались прогрессирующая СН (10 случаев против 2 в контроле) и документированная аритмия (6 случаев против 2). Еще через 6 месяцев уже после прекращения применения препаратов испытания различия в общей смертности между группами сравнялись: 45 смертей в группе дронедарона против 39 смертей в контрольной группе (ОР – 1,13; 95% ДИ 0,73–1,74; р=0,60). Подгрупповой анализ показал, что риск смерти, связанный с дронедароном, был выше у пациентов с худшей систолической функцией ЛЖ (для ИНЛС <1,0 в сравнении с плацебо ОР – 4,61; р=0,05; для ИНЛС ≥1,0 ОР – 1,05; р>0,05).
Частота первичной комбинированной конечной точки (общая смертность и госпитализации в связи с СН) между группами не различалась: 17,1% в группе дронедарона против 12,6% в контроле (ОР – 1,38; 95% ДИ 0,92–2,09; р=0,12). Еще через 6 месяцев после прекращения испытания данный показатель практически стал одинаковым: 23,9% против 22,7% соответственно (ОР – 1,09; 95% ДИ 0,79–1,51; р=0,60).
Терапия дронедароном сопровождалась некоторым увеличением числа первой госпитализации по поводу острой сердечно-сосудистой причины (р=0,02), в основном из-за ухудшения СН.
Среди серьезных побочных реакций обнаружено только одно различие между группами. При приеме дронедарона чаще развивалось увеличение уровня креатинина сыворотки: 8 случаев против ни одного в контроле (р=0,01). Не зарегистрировано ни одного случая развития желудочковой тахикардии типа пируэт.
Выводы.
В испытании ANDROMEDA обнаружено, что у больных с тяжелой СН и выраженной систолической дисфункцией ЛЖ применение дронедарона привело к раннему увеличению смертности.
Причины увеличения риска смерти при терапии дронедароном остались невыясненными. Однако три факта авторы считают установленными. Во-первых, в группе дронедарона было больше смертей, связанных с СН; во-вторых, риск смерти был выше у пациентов с более нарушенной функцией ЛЖ; в-третьих, прием дронедарона сопровождался несколько большей частотой госпитализаций по поводу СН. Вполне возможно, что препарат прямо или косвенно может ухудшать течение СН, особенно у больных с тяжелой дисфункцией ЛЖ. С другой стороны, поскольку различия в числе смертельных исходов между группами в абсолютном выражении составили только 13 случаев, не исключено, что они были случайными, а испытание прекращено преждевременно. Поэтому, можно допустить, что делать истинное заключение об эффективности препарата пока преждевременно.
Тем не менее, заключают исследователи, факты, полученные в испытании ANDROMEDA, говорят о том, что у больных с тяжелой систолической СН дронедарон не должен применяться. В дальнейших исследованиях следует оценить его безопасность в других группах пациентов и его влияние на функцию почек, включая эффект на экскрецию других лекарственных препаратов.
Источник.
Køber L., Torp-Pedersen C., McMurray J.J.V et al. Increased Mortality after Dronedarone Therapy for Severe Heart Failure. N Engl J Med. June 19, 2008;358:2678-87

наверх

Новости

Последние новости

04.09.2008 | Клиническое значение центрального венозного давления

02.09.2008 | Высокое потребление омега-3 жирных кислот защищает от атеросклероза.

31.08.2008 | Остается ли ниша для тромболитической терапии?

29.08.2008 | При ИБС индуцируемая ишемия миокарда является неблагоприятным прогностическим фактором.

27.08.2008 | Провоцируемый коронароспазм – предиктор неблагоприятных событий у больных острым инфарктом миокарда

25.08.2008 | Тромбоксан А2 как предиктор отсутствия восстановления кровотока

20.08.2008 | Циклоспорин ассоциирован с уменьшением объема инфаркта.

16.08.2008 | Введение стволовых клеток повышает синхронность сокращений левого желудочка

14.08.2008 | У пациентов с гиперлипидемией, получающих статины, риск развития ревматоидного артрита существенно ниже