Роль фозиноприла в лечении артериальной гипертензии

С момента открытия в 1975 г. ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) в больших многоцентровых клинических исследованиях было четко установлено, что препараты этого класса играют важную роль в лечении сердечно-сосудистых заболеваний.Наиболее популярна химическая классификация ИАПФ, в соответствии с которой препараты подразделяются на четыре основные группы, в зависимости от того, какая химическая группа в их молекуле связывается с ионом цинка в активных центрах ангиотензинпревращающего фермента:

  1. препараты, содержащие сульфгидрильную группу;
  2. препараты, содержащие карбоксиалкиальную группу;
  3. препараты, содержащие фосфинильную группу;
  4. препараты, содержащие гидроксамовую группу.

К препаратам, содержащим фосфинильную группу, относится фозиноприл [1, 3, 7, 9].

Показания. Артериальная гипертензия (АГ) – как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами, в частности с тиазидными диуретиками. Сердечная недостаточность (СН) – в комбинации с диуретиками [8, 11].

Противопоказания. Гиперчувствительность, гипотензия, тяжелая почечная недостаточность, выраженная гиперкалиемия, беременность, кормление грудью.

Ограничения к применению. Оценка соотношения риск–польза необходима в следующих случаях: ангионевротический отек в анамнезе, тяжелое аутоиммунное заболевание (системная красная волчанка, склеродермия и другие системные коллагенозы), депрессия костного мозга (лейкопения, тромбоцитопения), нарушение мозгового или коронарного кровообращения, тяжелая СН, облитерирующий атеросклероз нижних конечностей; аортальный, митральный стеноз или другие обструктивные изменения, затрудняющие отток крови из сердца; сахарный диабет, выраженная почечная недостаточность (уровень креатинина в сыворотке крови выше 300 мкмоль/л) или гиперкалиемия (более 5,5 ммоль/л), гипонатриемия или ограничение натрия в диете, проведение диализных процедур, анестезии и хирургических вмешательств, обезвоживание организма, двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки, наличие пересаженной почки, цирроз печени, гепатит, хронические обструктивные заболевания легких, детский (безопасность и эффективность не определены) и пожилой возраст.

Фармакологические свойства

По классификации L. Оpie, фозиноприл относится ко II классу ИАПФ, которые сами по себе являются неактивными либо малоактивными пролекарствами. Лишь после всасывания в желудочно-кишечном тракте в результате гидролиза они превращаются в активные метаболиты, например эналаприл превращается в эналаприлат, фозиноприл – в фозиноприлат и т. д. [48]. Фозиноприл выделяется среди ИАПФ особенностями химической структуры и фармакокинетики. Он является производным фосфинильной кислоты. В молекуле фозиноприла имеется фосфинильная группа, посредством которой он связывается с ионом цинка в активном центре ангиотензинпревращающего фермента.

При приеме внутрь фозиноприл после всасывания быстро и практически полностью превращается в фозиноприлат, который циркулирует в связанном с белками плазмы крови (95–98 %) состоянии. Фозиноприл в организме под действием эстераз гидролизуется до активного соединения фозиноприлата, который ингибирует ангиотензинпревращающий фермент и препятствует образованию сосудосуживающего ангиотензина II. Уменьшает вазопрессорную активность и секрецию альдостерона, незначительно увеличивает содержание ионов калия в сыворотке (в среднем 0,1 мэкв/л) с одновременной потерей ионов натрия и жидкости. Препятствует деградации брадикинина, обладающего сосудорасширяющим действием, в результате чего антигипертензивное действие может усиливаться.

В отличие от других пролекарственных форм ИАПФ, метаболическая трансформация фозиноприла происходит не только в печени, но и в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта, а также в почках и кровяном русле. Период полужизни фозиноприлата в плазме крови составляет 12–15 ч, что обусловливает длительное антигипертензивное действие фозиноприла, которое позволяет назначать его 1 pаз в сутки. При почечной недостаточности период полужизни фозиноприлата может увеличиваться до 14–32 ч, при этом кумуляции препарата не происходит. Выводится почками – 44–50 % и через кишечник – 46–50 %.

У больных с АГ и нормальной функцией почек и печени период полужизни фозиноприлата составляет приблизительно 11,5 ч, у больных с СН – 14 ч. Клиренс фозиноприлата при гемодиализе и перитонеальном диализе в среднем составляет соответственно 2 и 7 % по отношению к значениям клиренса мочевины [63]. У больных с нарушенной функцией почек (клиренс креатинина менее 80 мл/мин/1,73 м2) общий клиренс фозиноприлата из организма вдвое ниже, чем у больных с нормальной функцией почек, в то время как всасывание, биодоступность и связывание с белками заметно не изменены. Сниженное выведение через почки компенсируется повышенным выведением через печень. У больных с нарушенной функцией печени (при алкогольном или билиарном циррозе) скорость гидролиза фозиноприла может быть снижена, но степень гидролиза заметным образом не изменяется. Общий клиренс фозиноприлата из организма таких больных составляет примерно половину по сравнению с больными с нормальной функцией печени.

Одно из положительных свойств фозиноприла – его высокая липофильность (в 20 раз превосходящая липофильность эналаприлата) [13]. Индекс липофильности у фозиноприла выше, чем у всех других ИАПФ или их активных метаболитов: для фозиноприлата он превышает 2,0 ЕД, в то время как у периндоприлата и эналаприлата он равен соответственно 0,872 и 0,108 ЕД. Благодаря высокой липофильности фозиноприлат легко проникает во все органы и ткани организма и тормозит активность не только циркулирующего ангиотензинпревращающего фермента, но и тканевого (сердце, легкие, почки головной мозг), что, как предполагается, имеет важное клиническое значение. Следовательно, благодаря своей высокой липофильности фозиноприлат может подавлять чрезмерную активацию не только циркулирующей ренин-ангиотензиновой системы (РАС), но и тканевых РАС. В опытах на крысах показано, что фозиноприлат подавляет активность ангиотензинпревращающего фермента в миокарде в большей степени, чем лизиноприл, рамиприлат и эналаприлат [32, 33]. Предполагают, что кардиопротекторное действие фозиноприла также более выражено, чем перечисленных ИАПФ.

Хорошая переносимость фозиноприла объясняется его уникальной химической структурой. По данным плацебо-контролируемых исследований, у больных с гипертонической болезнью частота побочных эффектов при лечении фозиноприлом и назначении плацебо статистически не различалась.

Вторым положительным свойством фозиноприла является его двойной путь выведения [23]. В отличие от каптоприла, эналаприла, лизиноприла и периндоприла, которые выводятся из организма главным образом почками, у фозиноприлата два основных пути элиминации – почечная экскреция и выведение с желчью и калом. При снижении функции почек увеличивается выведение фозиноприлата с желчью. У больных с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30 мл/мин и меньше) определяли площади под кривой “концентрация в плазме/время” (AUC) для фозиноприлата, эналаприлата и лизиноприла. На основании полученных данных рассчитывали так называемый индекс накопления (площади под кривой “концентрация в плазме/время”) в 1-е и на 10-е сутки терапии. Оказалось, что индекс накопления у фозиноприлата гораздо меньше, чем у эналаприлата и лизиноприла (соответственно 1,3; 1,96 и 2,53). Это указывает на то, что у больных с выраженной дисфункцией почек за 10 сут терапии фозиноприл практически не накапливается в организме, исчезает риск кумуляции препарата, в отличие от эналаприла и лизиноприла, которые выводятся преимущественно путем почечной экскреции. Таким образом, у больных с явной или скрытой дисфункцией почек фозиноприл при длительном применении более безопасен, чем большинство других ИАПФ, которые выводятся преимущественно путем почечной экскреции. У больных с нарушенной функцией печени увеличивается почечная элиминация фозиноприлата. По данным специальных исследований у больных с циррозом печени экскреция фозиноприлата с мочой возрастает в 1,5–2 раза по сравнению со здоровыми лицами и в 2–3 раза превышает таковую у больных с почечной недостаточностью. В результате этого у больных с нарушенной функцией печени площадь под кривой “концентрация в плазме/время” для фозиноприлата не отличается от таковой у здоровых добровольцев. Иными словами, уменьшение почечной экскреции активного диацидного метаболита фозиноприла фозиноприлата компенсируется увеличением его печеночного клиренса, а уменьшение печеночной элиминации фозиноприлата компенсируется увеличением его почечной экскреции. В отличие от других ИАПФ, которые выводятся не только за счет клубочковой фильтрации, но и канальцевой секреции, почечная элиминация фозиноприлата осуществляется лишь путем клубочковой фильтрации. Эта особенность элиминации фозиноприла объясняется тем, что он выпускается в виде натриевой соли, в то время как все другие ИАПФ по химической структуре являются органическими кислотами. Ингибиторы канальцевой секреции, такие как пробенецид и циметидин, снижают почечную экскрецию каптоприла и других ИАПФ, но не оказывают существенного влияния на экскрецию фозиноприла, поэтому фозиноприл более безопасен для длительного лечения больных с подагрой или язвенной болезнью.

Фозиноприлат способен проникать через плаценту у беременных животных. В исследованиях на животных показано, что фозиноприл и фозиноприлат не проникают через гемато-энцефалический барьер.

Препарат удобен в применении (единая стартовая доза для всех составляет 10 мг 1 раз в сутки с возможным последующим увеличением до 40 мг), хорошо сочетается с диуретиками (потенцирование эффекта). Однократный прием обеспечивает 24-часовой контроль АД (соотношение остаточного к пиковому эффекту в среднем составляет 64 %).

Антигипертензивная эффективность

Фозиноприл – единственный ИАПФ, дозу ко-торого не нужно менять у пожилых больных (L.H. Opie, 1999). У пожилых пациентов (65–74 года) с клинически нормальной функцией печени и почек, не отмечено разницы в фармакокинетике фозиноприлата по сравнению с молодыми пациентами (20–35 лет). Основные параметры фармакокинетики у пожилых и молодых больных не различаются, поэтому начальная доза фозиноприла у пациентов пожилого возраста не отличается от таковой у больных молодого и среднего возраста и составляет 10 мг/сут в один прием.

В исследовании FOPS (Fosinopril in Old Patients Study) принимали участие 757 больных старше 60 лет c АГ, длительность наблюдения составила 12 нед. Целевого уровня артериального давления (АД) достигли у 80 % пациентов. Эффективность препарата не зависела от степени нарушения функции почек. В случаях с неудовлетворительным результатом лучший эффект достигался при дополнении к лечению 12,5 мг гидрохлоротиазида, чем при увеличении дозы препарата в два раза (W. Vetter, 1997). Частота побочных эффектов составила 6,4 %. В исследовании FISH сравнивали влияние фозиноприла, который назначали 312 пациентам пожилого возраста с изолированной систолической АГ, и хлорталидона. Результаты показали идентичное и статистически значимое снижение АД, но было отмечено, что хлорталидон вызывал статистически значимое повышение уровня мочевой кислоты, холестерина, уровня мочевины и калия, чего не наблюдали при приеме фозиноприла. Наблюдаемые побочные эффекты фозиноприла минимальны и не зависят от функции почек и креатинина [39, 40]. Исследование FLIGHT [15] по безопасности и эффективности фозиноприла, в которое было включено 19 432 больных с АГ (989 из них старше 75 лет), показало, что через 12 нед лечения контроля АД достигли у 79,8 % пациентов, при этом наблюдали улучшение всех анализированных показателей качества жизни.

Использование фозиноприла у пациентов с мягкой и умеренной АГ приводит к снижению АД без развития компенсаторной тахикардии [30, 46]. После однократного приема 10–40 мг фозиноприла, АД начинает снижаться через 1 ч, максимальное снижение АД достигается через 2–6 ч после приема препарата, антигипертензивная эффективность сохраняется на протяжении 24 ч. В плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с мягкой и умеренной АГ, получавших в течение 4 нед фозиноприл в дозе 20–80 мг 1 раз в сутки, снижение АД через 24 ч после приема последней дозы составило в среднем 8–9/6–7 мм рт. ст. по сравнению с плацебо. Во многих исследованиях антигипертензивная эффективность фозиноприла увеличивалась на протяжении первых нескольких недель лечения и продолжала сохраняться в течение 2 лет. Отмена фозиноприла не приводила к быстрому подъему АД. Эффективность фозиноприла не зависит от возраста, пола и веса [57].

В исследовании ФЛАГ (Фозиноприл при Лечении Артериальной Гипертонии) [5] оценивали возможность достижения целевых уровней АД у больных с мягкой и умеренной АГ в амбулаторных условиях при лечении фозиноприлом (10–20 мг) или в сочетании с гидрохлоротиазидом. Было включено 2557 пациентов, из которых 26,7 % составили лица старше 60 лет. Целевое АД было достигнуто у 62,1 % пациентов. Побочные эффекты отмечены у 8,3 % больных, только у 5,2 % потребовалась отмена препаратов.

В исследование ФАГОТ (Фармакоэкономическая оценка использования ИАПФ (фозиноприла) в амбулаторном лечении больных Артериальной Гипертонией Осложненного течения) было включено 2596 пациентов с мягкой и умеренной АГ и наличием 2 факторов риска. Оценивали эффективность и безопасность препарата, также была дана его фармакоэкономическая оценка. Сравнивали эффективность монотерапии фозиноприлом или в сочетании с гидрохлоротиазидом по сравнению с обычной терапией (мочегонными препаратами, b-адреноблокаторами, антагонистами кальция) у пациентов разных возрастных групп. Целевое АД при приеме фозиноприла и гидрохлоротиазида было достигнуто у 67,8 % пациентов. Было показано, что эффективность нормализации АД под влиянием фозиноприла не отличается у пациентов пожилого и молодого возраста и превосходит традиционную терапию диуретиками и b-адреноблокаторами. Фозиноприл характеризуется простотой приема, доступностью и экономичностью [17, 36].

Исследование ФАСОН (Фармакоэкономическая оценка использования ИАПФ в Амбулаторном лечении больных с СердечнОй Недостаточностью) включало 1445 больных с ХСН с АГ и без нее. В группе больных с АГ и ХСН снижение САД составило 12,5 %, ДАД – 11 %. Целевое АД достигнуто у 72 % пациентов.

Органопротекторное действие

Недавно опубликованные результаты исследования PHYLLIS [61, 62] продемонстрировали тормозящий эффект терапии фозиноприлом на прогрессирование атеросклероза сонных артерий у больных с АГ [31]. В исследовании участвовало 508 больных с АГ с бессимптомным атеросклеротическим поражением сонных артерий. Пациенты были разделены на группы в зависимости от проводимой терапии: 127 больных получали гидрохлоротиазид в дозе 25 мг/сут, 127 – фозиноприл в дозе 20 мг/сут, 126 – 25 мг гидрохлоротиазида и дополнительно 40 мг правастатина, 128 – 20 мг фозиноприла и 40 мг правастатина. Средний срок наблюдения составил 2,6 года [12, 13]. Достигнутый уровень АД в клинике и при амбулаторном измерении между группами не различался. Толщина комплекса интима–медия достоверно увеличивалась в группе пациентов, получавших только гидрохлоротиазид. В группах больных, принимавших фозиноприл, наблюдали достоверное уменьшение толщины комплекса интима–медия. Таким образом, показано, что фозиноприл оказывает антиатерогенный эффект у больных с АГ. Полученные данные совпадают с данными исследования SECURE, в котором был показан аналогичный эффект рамиприла, и данными исследования ELSA, в котором сравнивали эффект лацидипина и атенолола [41].

В исследовании PREVEND-IT (n=864) доказано, что терапия фозиноприлом у 864 больных с АГ и микроальбуминурией предотвращает ее прогрессирование, а также развитие сердечно-сосудистых осложнений [13, 22]. Так, лечение фозиноприлом в дозе 20 мг/сут в течение 46 мес уменьшало уровень микроальбуминурии на 26 % по сравнению с плацебо, а уровень сердечно-сосудистой смертности и госпитализации вследствие развития заболеваний сердца – на 40 %. Применение правастатина у этой категории больных не снижало уровень микроальбуминурии и на 13 % снижало риск возникновения сердечно-сосудистых осложнений.

Нефропротекторный эффект фозиноприла был доказан в прямом сравнительном исследовании эффективности фозиноприла и нифедипина-ГИТС у больных с первичным поражением почек и АГ (n=241) [37, 38]. Дозу фозиноприла титровали с 10 до 30 мг/сут, а нифедипина-ГИТС с 30 до 60 мг/сут. Продолжительность наблюдения составила 3 года. Фуросемид, атенолол и празозин добавляли для достижения целевого уровня АД. Первичной конечной точкой было увеличение уровня креатинина в сыворотке крови в два раза или необходимость назначения гемодиализа. Частота развития конечных точек была на 53 % ниже в группе пациентов, принимавших фозиноприл (Р<0,01). В этой же группе отмечено достоверно меньшее количество смертельных исходов. Снижение протеинурии при применении фозиноприла составило 57 %, а нифедипина-ГИТС – 7 %.

Особо следует остановиться на применении фозиноприла при СН [4, 19, 25, 28]. В мировой врачебной практике использование ИАПФ, ставшее стандартным подходом к лечению хронической СН (ХСН), уже не рассматривается как единственное направление в лечении этого заболевания. Как и другие препараты этого класса, фозиноприл не только повышает толерантность к нагрузкам и снижает функциональный класс (ФК) СН, но также существенно замедляет прогрессирование ХСН [47]. Причем, терапия фозиноприлом ассоциируется с большей эффективностью, безопасностью и наилучшим соотношением цена–польза, чем применение других ИАПФ, в частности эналаприла. У ряда больных с СН при назначении ИАПФ развивается феномен “выскальзывания” нейрогуморальной блокады из-под ингибирующего влияния проводимой терапии, что является одной из наиболее реальных причин существенного снижения клинической эффективности препаратов этого класса. Комбинированное назначение других нейрогуморальных блокаторов (в том числе b-адреноблокаторов, блокаторов рецепторов ангиотензина) и новых ИАПФ будет способствовать повышению эффективности современных программ лечения ХСН. Фозиноприл – ИАПФ с высоким сродством к тканевому ангиотензинпревращающему ферменту [50].

Одним из факторов, обеспечивающих преимущество фозиноприла перед другими ИАПФ у больных с ХСН, является уникальная способность снижать уровень эндотелина вазоконстрикторного нейропептида, являющегося чувствительным предиктором неблагоприятного прогноза больных с декомпенсацией СН [29, 57–60].

Возможно, что этот механизм, наряду с известными путями воздействия ИАПФ (блокадой синтеза ангиотензина II, замедлением разрушения брадикинина), обеспечивает фозиноприлу высокую эффективность при применении у больных с острым инфарктом миокарда [2, 44]. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании FAMIS было показано, что раннее добавление фозиноприла (менее 24 ч) к тромболитической терапии у больных с острым инфарктом миокарда передней локализации приводит к достоверному снижению частоты смертельных исходов и случаев развития тяжелой СН (RR=36,2 %; Р<0,05).

Е. Brown и соавторы сообщили о результатах терапии фозиноприлом в течение 24 нед у 241 больного с ХСН II–ІІІ ФК с фракцией выброса левого желудочка в среднем (25,0±7,1) %. Половина больных дополнительно к базовой терапии получала фозиноприл (10–20 мг/сут), половина – плацебо. Продолжительность выполнения физической нагрузки на тредмиле при лечении фозиноприлом увеличилась на 28,4 с, при назначении плацебо – уменьшилась на 13,5 с, Р=0,047 [56]. ФК при лечении фозиноприлом чаще улучшался, чем при назначении плацебо (соответственно у 24 и 13 % пациентов), реже ухудшался (соответственно у 18 и 32 %; Р=0,003). Декомпенсацию СН реже наблюдали у больных, принимавших фозиноприл (соответственно 34 и 50 %). При этом госпитализация в связи с декомпенсацией СН потребовалась у 8,0 % больных, получавших плацебо, и лишь у 5,2 % больных, получавших фозиноприл.

Безопасность терапии

Фозиноприл, как и любой ИАПФ, может комбинироваться с другими антигипертензивными препаратами. Использование фиксированной комбинации фозиноприла с гидрохлоротиазидом позволяет во многих случаях достигнуть более эффективного контроля АД, чем при монотерапии [20, 54].

Исследование по безопасности фозиноприла, включавшее более 2100 пациентов с АГ и СН, при наблюдении более 1 года показало, что общие побочные реакции были мягкими и преходящими, а их частота не была связана с рекомендуемой дневной дозой. В плацебо-контролируемом исследовании, длившемся 2–3 мес и включавшем 688 пациентов с АГ, клинические или лабораторные побочные реакции наблюдали у 4,1 % больных, принимавших фозиноприл, и у 1,1 % пациентов, принимавших плацебо. Наиболее часто (0,4–0,9 %) регистрировали головную боль, повышение трансаминаз крови, слабость, кашель, диарею, тошноту, рвоту. У пациентов старше 65 лет не выявлено различий в частоте возникновения побочных реакций фозиноприла по сравнению с молодыми пациентами. В исследовании Clinical Adverse Events in Placebo-Controlled Trials 688 пациентов принимали фозиноприл и 184 – плацебо. У больных, получавших фозиноприл, частота возникновения кашля составила 2,2 %, головокружения – 1,6 %, тошноты/рвоты – 1,2 %. В группе плацебо эти показатели составили соответственно 0; 0 и 0,5 %.

Одной из важных проблем длительной антигипертензивной терапии является вероятность возникновения у больных сахарного диабета. В связи с этим препараты класса ИАПФ являются одними из наиболее безопасных. По результатам исследований CAPPP, ALLHAT, INVEST, в группах лечения частота развития новых случаев сахарного диабета была достоверно ниже, чем в группах сравнения. В ряде исследований отмечено улучшение показателей липидного обмена под влиянием длительной терапии ИАПФ. По данным литературы, терапия фозиноприлом у больных с АГ и метаболическими нарушениями имела не только выраженный антигипертензивный эффект, но и приводила к снижению инсулинорезистентности [10].

Влияние длительной терапии фозиноприлом на сердечно-сосудистые осложнения у больных с АГ и инсулинонезависимым сахарным диабетом изучено в многоцентровом исследовании FACET [42, 49, 52]. В течение 3,5 года 380 пациентов получали фозиноприл в дозе 20 мг/сут или амлодипин в дозе 10 мг/сут. В случае недостаточной эффективности монотерапии применяли комбинацию этих препаратов. За 3 года терапии при удовлетворительном и сопоставимом контроле АД у пациентов, принимавших фозиноприл, отмечали достоверно меньшую частоту возникновения смертельных исходов, инфарктов миокарда и инсультов, чем у больных, получавших амлодипин (соответственно 14 и 27 %, Р=0,027).

Беременность. Противопоказаны при беременности. Применение ИАПФ на протяжении II и III триместров беременности вызывает повреждение или гибель развивающегося плода. Поскольку фозиноприл обнаруживается в грудном молоке, препарат не следует применять в период кормления грудью.

Гиперкалиемия. В клинических исследованиях гиперкалиемию (повышение калия сыворотки крови более 10 % от верхней границы нормы) отмечали у 2,6 % пациентов с АГ, получавших фозиноприл. У 2 (0,1 %) больных был прекращен прием из-за повышения уровня калия сыворотки крови. Факторами риска развития гиперкалиемии являются нарушение функции почек, наличие сахарного диабета, одновременное использование калийсберегающих диуретиков, препаратов калия.

Кашель. Известно, что ингибиторы распада эндогенного брадикинина могут вызывать непродуктивный кашель. Этот побочный эффект имеют все препараты группы ИАПФ. После прекращения терапии кашель всегда исчезает. Фозиноприл выделяется среди других ИАПФ тем, что редко вызывает развитие сухого кашля. В контролируемых исследованиях при лечении фозиноприлом сухой кашель наблюдали у 2 % больных с гипертонической болезнью и у 9,7 % пациентов с ХСН. Более того, имеются доказательства того, что сухой кашель, вызываемый другими ИАПФ, исчезает или значительно ослабевает при замене используемого препарата на фозиноприл. L. Martin и соавторы (1994) сообщили, что сухой кашель наблюдали у 5 % из 93 больных с гипертонической болезнью при лечении фозиноприлом и у 26 % пациентов – при лечении другими ИАПФ. H. Punzi (1993) отметил достоверное уменьшение частоты и интенсивности кашля, вызванного применением каптоприла, лизиноприла, эналаприла, квинаприла и беназеприла, после замены этих ИАПФ на фозиноприл [21, 43]. Исследования S. Tan и соавторов (1997) дают основания предполагать, что низкая частота кашля при лечении фозиноприлом связана с его более высокой избирательностью к ангиотензинпревращающему ферменту, чем у других ИАПФ. В отличие от эналаприла и, по-видимому, других ИАПФ, фозиноприл не оказывает влияния на активность нейтральной эндопептидазы – фермента, катализирующего расщепление до неактивных пептидов нейрокинина А.

По данным плацебо-контролируемых исследований, у больных с ХСН II–IV ФК по классификации NYHA частота возникновения побочных эффектов при применении фозиноприла и плацебо практически не отличалась. Следует отметить, что низкая частота возникновения сухого кашля является особенностью фозиноприла. Частота отмены препарата не превышала таковую в группе плацебо. В другом многоцентровом плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании в течение 12 нед оценивали эффективность, переносимость и безопасность терапии у 308 больных с СН II–IV ФК и средней фракцией выброса левого желудочка (26,5±6,9) %. Продолжительность выполнения нагрузки на велоэргометре в большей степени увеличилась при лечении фозиноприлом, чем при назначении плацебо. ФК при лечении фозиноприлом улучшался чаще, чем при назначении плацебо (соответственно 41 и 32 %), реже ухудшался (соответственно 3 и 14 %). Госпитализация в связи с декомпенсацией СН потребовалась 12 % больных, получавших плацебо, и лишь 3 % пациентов, принимавших фозиноприл (Р=0,002). Фозиноприл пришлось отменить у 9 %, плацебо – у 7 % больных (Р>0,05).

По данным трех плацебо-контролируемых исследований, у больных с СН фозиноприл снижает риск развития неблагоприятных клинических событий на 56 %, причем потребность в госпитализации в связи с СН уменьшается на 70 %. Отдельный интерес представляет исследование FAMIS, в котором фозиноприл применяли у больных, перенесших острый инфаркт миокарда, без признаков дисфункции левого желудочка (фракция выброса больше 45 %). Даже у пациентов с наименьшим риском фозиноприл оказался достаточно эффективным и достоверно снижал риск смерти и развитие выраженной СН (III–IV ФК) на 36,2 % [18].

Ранее мы уже отмечали более сильное позитивное влияние ИАПФ, по сравнению с диуретиками и b-адреноблокаторами, на обмен углеводов и липидов [16, 24, 26, 34, 35]. В то же время частотаотмены ИАПФ в этих же многоцентровых исследованиях принципиально не отличалась от таковой в группах сравнения. Для уточнения ситуации проводили специальное многоцентровое исследование SPICE, в котором оценивали частоту побочных реакций и отмены ИАПФ при их длительном применении у более чем 9500 пациентов (B.A. Bart и соавт., 1999). По результатам исследования ИАПФ отменяли у 9,7 % больных по трем основным причинам: кашель (3,6 %), ухудшение функции почек (2,2 %) и гипотензия (1,7 %). Другие побочные эффекты регистрировали менее чем у 0,5 % больных. Эти данные подтверждают хорошую переносимость ИАПФ даже тяжелыми больными. У 5–7 % пациентов, плохо переносящих ИАПФ, они могут быть заменены на блокаторы рецепторов ангиотензина.

В то же время, по данным плацебо-контролируемых исследований, у больных с гипертонической болезнью частота побочных эффектов при длительном применении фозиноприла и при назначении плацебо статистически не различалась. Для приема фозиноприла не характерна гипотензия первой дозы, в отличие от каптоприла и эналаприла, поэтому фозиноприл может применяться при ХСН у больных с исходно низким уровнем АД. Сухой кашель при лечении фозиноприлом встречается редко, вероятно, реже, чем при лечении другими ИАПФ. В сравнительном исследовании изучали частоту возникновения побочных эффектов при лечении эналаприлом в дозе 5–10 мг/сут и фозиноприлом в дозе 10–20 мг/сут. В нескольких исследованиях отмечали исчезновение или же значительное ослабление кашля при замене другого ИАПФ на фозиноприл.

Сравнительный анализ клинических, гемодинамических и гуморальных эффектов ИАПФ показал, что высокие дозы фозиноприла (20–40 мг) являются более эффективными, чем низкие дозы (5–20 мг) препарата. Применение высоких доз фозиноприла приводит к достоверному замедлению процессов ремоделирования миокарда у больных с ХСН. Положительные терапевтические эффекты высоких доз фозиноприла сопровождаются угнетением секреции провоспалительных цитокинов [51, 53]. Хорошая переносимость высоких доз фозиноприла больными с ХСН является важным фактором эффективного лечения и улучшения качества жизни пациентов.

Таким образом, благодаря оригинальному строению и уникальным фармакокинетическим параметрам фозиноприл превосходит другие ИАПФ по показателям переносимости (особеннопо частоте развития сухого кашля) и безопасности, в том числе у пациентов пожилого возраста и больных с сопутствующими нарушениями функции почек и печени.

Таблица Особенности фармакокинетики ингибиторов АПФ

 
Неблагоприятные события. Как правило, побочные эффекты у больных как молодого, так и пожилого возраста носят легкий и временный характер. При клиническом применении фозиноприла зарегистрированы следующие неблагоприятные события.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): сердцебиение, аритмия, боль в грудной клетке, стенокардия, нарушения ритма, инфаркт миокарда, ортостатическая гипотензия, гипертензивный криз, обморок, приливы крови к лицу; внезапная смерть, сердечно-легочная недостаточность, кардиогенный шок, бради- или тахикардия (при СН); анемия (гемолитическая и апластическая), понижение уровня гемоглобина или уменьшение гематокрита, лейкоцитоз, лейко- или нейтропения, тромбоцитопения, эозинофилия [27].

Со стороны нервной системы и органов чувств: астения, слабость, головная боль, головокружение, синкопе, цереброваскулярные расстройства, тремор, парестезия, нарушения настроения и/или сна, зрения и памяти.

Со стороны органов желудочно-кишечного тракта: сухость во рту, нарушение вкуса, понижение аппетита, стоматит, дисфагия, диспепсия, тошнота, рвота, диарея/запор, боль в животе, панкреатит, нарушение функции печени (холестатическая желтуха, фульминантный некроз печени со смертельным исходом), изменение уровня трансаминаз.

Со стороны кожных покровов: фотосенсибилизация, крапивница, сыпь, зуд, эксфолиативный дерматит, булезный пемфигус и другие реакции гиперчувствительности.

Со стороны мочеполовой системы: отеки, протеинурия, олигурия, почечная недостаточность, анурия.

Со стороны респираторной системы: кашель, ринит, синусит, ларингит, фарингит, трахеобронхит, бронхоспазм.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия, артралгия, артрит, судороги.

Прочие: уменьшение массы тела, лихорадка, озноб, развитие инфекций, лимфаденопатия, гипергидроз, ангионевротический отек, повышение концентрации креатинина, мочевины, гиперкалиемия, гипонатриемия, ослабление либидо, импотенция.

Взаимодействие. Одновременное применение антацидов (например алюминия или магниягидроксида, симетикона) может снижать всасывание фозиноприла, поэтому применять указанные препараты необходимо с интервалом не менее 2 ч. При одновременном применении ИАПФ с солями лития, концентрация лития в сыворотке и риск развития литиевой интоксикации могут повышаться, поэтому применять фозиноприл и препараты лития следует с осторожностью. Сообщалось, что индометацин может снижать антигипертензивное действие других ИАПФ, особенно у больных с низкорениновой гипертензией. Другие нестероидные противовоспалительные средства (например аспирин) могут обладать аналогичным действием. При одновременном применении фозиноприла с диуретиками или в сочетании со строгой диетой, ограничивающей потребление соли, или с диализом, может развиться выраженная гипотензивная реакция, особенно в первый час после приема начальной дозы фозиноприла. Во избежание риска развития гиперкалиемии применять фозиноприл одновременно с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, амилорид, триамтерен и др.) и калийсодержащими добавками к пище следует с осторожностью. Определять концентрацию калия в сыворотке крови у больного необходимо через короткие промежутки времени. Биодоступность препарата при одновременном применении с хлорталидоном, нифедипином, циметидином, метоклопрамидом, пропантелином, дигоксином, аспирином, варфарином не меняется. ИАПФ усиливают антигипертензивное действие препаратов, применяющихся для проведения общей анестезии.

Меры предосторожности. При применении ИАПФ, включая фозиноприл, может развиться ангионевротический отек. При отеке языка, глотки, гортани может развиться обструкция дыхательных путей с возможным летальным исходом. В таких случаях необходимо быстрое подкожное введение раствора адреналина 0,1 % и принятие других мер неотложной помощи. Больные должны прекратить прием препарата и немедленно сообщить лечащему врачу о появлении отеков на лице, глазах, губах и языке, о спазме мыщц гортани или затрудненном дыхании.

Следует соблюдать осторожность при лечении больных ИАПФ во время проведения процедур десенсибилизации.

В ходе проведения гемодиализа через высокопроницаемые мембраны, а также во время афереза липопротеинов низкой плотности с адсорбцией на декстрана сульфате могут возникнуть анафилактические реакции. В этих случаях следуетиспользовать диализные мембраны другого типа или другое медикаментозное лечение.

Редко сообщалось о случаях агранулоцитоза и подавления функции костного мозга во время лечения ИАПФ. Такая реакция отмечалась чаще у больных с нарушенной функцией почек, особенно при наличии системных заболеваний соединительной ткани (системная красная волчанка или склеродермия). Необходимо следить за содержанием клеток белой крови у таких больных.

В редких случаях на фоне применения фозиноприла возможно развитие артериальной гипотензии у больных с неосложненной формой АГ. Симптоматическая гипотензия при применении ИАПФ наиболее вероятна у больных после интенсивного лечения диуретиками и/или применения диеты, ограничивающей поступление соли, или при проведении почечного диализа. Временная гипотензивная реакция не является противопоказанием для применения препарата после проведения мер по гидратации организма.

У больных с ХСН при наличии или отсутствии почечной недостаточности лечение ИАПФ может вызвать избыточный антигипертензивный эффект, который может привести к олигурии или азотемии, а в редких случаях – к острой почечной недостаточности и летальному исходу. Поэтому необходим тщательный мониторинг таких больных, особенно на протяжении первых 2 нед лечения, а также при любом увеличении дозы фозиноприла или диуретика.

Больным с нормальным или пониженным АД, которых ранее интенсивно лечили диуретиками, и с пониженным содержанием натрия в крови может потребоваться снижение дозы диуретика. Артериальная гипотензия не является противопоказанием для дальнейшего применения фозиноприла. Некоторое снижение системного АД является обычным и желательным эффектом в начале применения препарата при СН. Степень этого снижения максимальна на ранних этапах лечения и стабилизируется в пределах 1–2 нед. АД обычно возвращается к значениям, характерным для периода до начала лечения, без снижения терапевтической эффективности.

При появлении заметной желтушности и выраженном повышении активности ферментов печени лечение фозиноприлом следует прекратить и назначить соответствующее лечение.

У больных с АГ со стенозом почечной артерии одной или обеих почек, а также при одновременном применении диуретиков во время лечения ИАПФ может повышаться уровень азота мочевины крови и креатинина сыворотки крови. Эти эффекты обычно обратимы и проходят после прекращения лечения. Может потребоваться снижение дозы диуретика и/или фозиноприла. У больных с тяжелой ХСН, у которых функция почек может зависеть от активности РАС, лечение ИАПФ может привести к олигурии или к прогрессирующей азотемии, в редких случаях — к острой почечной недостаточности и/или летальному исходу.

У больных с СН, сахарным диабетом, одновременно принимающих калиевые добавки, калийсодержащие солезаменители, калийсберегающие диуретики или другие препараты, увеличивающие содержание ионов калия в сыворотке крови (гепарин), ИАПФ повышают риск увеличения концентрации ионов калия в сыворотке крови.

Фармакоэкономика. И, наконец, несколько слов о фармакоэкономике ИАПФ и фозиноприла. Этому вопросу в мире уделяется большое внимание. Так, по данным В.Ю. Мареева, применение эналаприла у больных с клинически выраженными стадиями ХСН в течение 1 года экономит до 1387 руб. на 1 пациента из-за сокращения затрат на вынужденную госпитализацию, связанную с декомпенсацией ХСН или другими причинами. Применение фозиноприла у этих больных еще более эффективно и может сэкономить до 1668 руб. в год. Эти данные свидетельствуют, что ИАПФ являются самым дешевым и доступным способом адекватного улучшения качества жизни больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Анализ стоимости лечения больных с СН подтверждает эту закономерность и для нашей страны.

Таким образом, фозиноприл обладает рядом уникальных фармакологических свойств, которые позволяют считать его наиболее эффективным и безопасным представителем данного класса для лечения пациентов с АГ и инсулинонезависимым сахарным диабетом.

  1. Минимальный индекс кумуляции среди всех ИАПФ. Это свойство обусловлено наличием уникального двойного компенсаторного пути выведения. При почечной недостаточности фозиноприл на 90 % выводится печенью, при нарушениях функции печени возрастает почечная экскреция. Необходимо помнить, что у 80–90 % больных с инсулинонезависимым сахарным диабетом с АД выше 140/90 существуют нарушения функции почек (микро или макроальбуминурия)
  2. Максимальный индекс липофильности. Это свойство приобретает особое значение, когда речь идет об эффективном блокировании тканевой РАС. Клинически это выражается в том, что регресс гипертрофии миокарда левого желудочка на фоне приема фозиноприла в течение 6 мес составляет 34 %. Для сравнения: регресс гипертрофии под влиянием эналаприла составляет 12–14 %, спираприла – 10 % за аналогичный период.
  3. Уникальный профиль переносимости. По данным 5 плацебо-контролируемых исследований у больных с АГ частота побочных эффектов при длительном применении фозиноприла и плацебо статистически не различается. Сухой кашель при лечении фозиноприлом встречается реже, чем при назначении других ИАПФ (2,2 %). Ортостатическая гипотензия для фозиноприла практически не характерна. Поэтому, фозиноприл является единственным ИАПФ, использующимся без титрования дозы.

Литература

  1. Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Фозиноприл в лечении сердечно-сосудистых заболеваний // Рус. мед. журн. – 2000. – № 2. – С. 56-61.
  2. Агеев М.М., Азизов В.А. Эффективность использования комбинации фозиноприла и пропранолола в остром периоде инфаркта миокарда // Кардиология. – 2003. – № 43. – С. 29-34.
  3. Арабидзе Г.Г., Белоусов Ю.Б., Карпов Ю.А. Артериальная гипертония. Справочное руководство по диагностике и лечению. – М., 1999. – 139 с.
  4. Березин А.Е. Эффективность влияния фозиноприла на уровень нейрогуморальной и провоспалительной активации у пациентов с сердечной недостаточностью // Клин. медицина. – 2004. – № 82. – С. 29-32.
  5. Карпов Ю.А. Фозиноприл при лечении артериальной гипертонии (ФЛАГ): российская программа оценки практической достижимости целевых уровней артериального давления // Рус. мед. журн. – 2001. – № 10. – С. 406-410.
  6. Лапчинская И.И., Журило Т.И., Селюк М.М., Громова А.И. Ренопротекторный эффект моноприла у пациентов с диабетом в доклинической стадии диабетической нефропатии // Лік. справа. – 2002. – № (5-6). – С. 91-93.
  7. Преображенский Д.В, Савченко М.В. Фозиноприл – первый представитель нового поколения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента // Кардиология. – 2000. – № 5. – С. 75-81.
  8. Рекомендації Українського товариства кардіологів з профілактики та лікування артеріальної гіпертензії. – К., 2001. – 54 с.
  9. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. – М., 1999. – С. 78-82.
  10. Стрюк Р.И., Петрова Т.В., Орлова Т.А., Нагорнев С.Н. Клиническая эффективность фозиноприла у больных гипертонической болезнью в сочетании с метаболическими нарушениями // Кардиология. – 1999. – № 7. – С. 13-16.
  11. 999 WHO-ISH guidelines for the management of hypertension // J. Hypertension. – 1999. – Vol. 11. – P. 905-916.
  12. Angulo E., Robles N.R., Grois J. et al. Comparison of the antihypertensive activity of fosinopril and irbesartan // Ann. Med. Intern. – 2002. – Vol. 19. – P. 571-575.
  13. Asselbergs F.W., Diercks G.F.H., Hillege H.L. et al. for the Prevention of Renal and Vascular Endstage Disease InterventionalTrial (PREVEND IT) Investigators. Effect of fosinopril and pravastatin on cardiovascular events in subjects with microalbuminuria // Circulation. – 2004. – Vol. 110. – P. 2809-2816.
  14. Beck L., Blanc-Guillemaud V., Cherif O.K. et. al. Effects of spironolactone and fosinopril on the spontaneous and chronic ventricular arrhythmias in a rat model of myocardial infarction // Cardiology. – 2001. – Vol. 96. – P. 85-93.
  15. Berdah J., Guest M., Salvador M. Study of the efficacy and safety of fosinopril in general practice in 19 435 hypertensive patients (FLIGHT Study) // Ann. Cardiol. Angiol. – 1998. – Vol. 47. – P. 169-175.
  16. Carella M.J., Gossain V.V., Jones J. The effects of a low-dose regimen of fosinopril on elevated urinary albumin excretion in normotensive type 1 diabetic patients // J. Med. – 1999. – Vol. 30. – P. 305-320.
  17. Chang N.C., Shih C.M., Bi W.F. et al. Fosinopril improves left ventricular diastolic function in young mildly hypertensive patients without hypertrophy // Cardiovasc. Drugs Ther. – 2002. – Vol. 16. – P. 141-147.
  18. Cheung B.M., Lau C.P. Fosinopril reduces left ventricular mass in untreated hypertensive patients: a controlled trial // Brit. J. Clin. Pharmacology. – 1999. – Vol. 47. – P. 179-187.
  19. Coletta A.P., Cleland J.G., Freemantle N., Clark A.L. Clinical trials update from the European Society of Cardiology Heart Failure meeting: SHAPE, BRING-UP 2 VAS, COLA II, FOSIDIAL, BETACAR, CASINO and meta-analysis of cardiac resynchronisation therapy // Eur. J. Heart Fail. – 2004. – Vol. 6. – P. 673-676.
  20. Cremonesi G., Cavalieri L., Cikes I. et al. Fixed combinations of delapril plus indapamide vs fosinopril plus hydrochlorothiazide in mild to moderate essential hypertension // Adv. Ther. – 2002. – Vol. 19. – P. 129-137.
  21. David D., Jallad N., Germino F.W. et al. A Comparison of the Cough Profile of Fosinopril and Enalapril in Hypertensive Patients with a History of ACE Inhibitor-Associated Cough // Amer. J. Ther. – 1995. – Vol. 2. – P. 806-813.
  22. Diercks G.F., Janssen W.M., van Boven A.J. et al. Rationale, design, and baseline characteristics of a trial of prevention of cardiovascular and renal disease with fosinopril and pravastatin in nonhypertensive, nonhypercholesterolemic subjects with microalbuminuria (the Prevention of REnal and Vascular ENdstage Disease Intervention Trial [PREVEND IT]) // Amer. J. Cardiology. – 2000. – Vol. 86. – P. 635-638.
  23. Ding P.Y., Chu K.M., Hu O.Y. et al. Fosinopril: pharmacokinetics and pharmacodynamics in Chinese subjects // J. Clin. Pharmacology. – 1999. – Vol. 39. – P. 155-160.
  24. Fogari R., Preti P., Zoppi A. et al. Effects of amlodipine fosinopril combination on microalbuminuria in hypertensive type 2 diabetic patients // Amer. J. Hypertension. – 2002. – Vol. 15. – P. 1042-1049.
  25. Galatius S., Wroblewski H., Sorensen V. et al. Reversal of peripheral microvascular dysfunction during long-term treatment with the angiotensin-converting enzyme inhibitor fosinopril in congestive heart failure // J. Card. Fail. – 1999. – Vol. 5. – P. 17-24.
  26. Gasic S., Wagner O.F., Fasching P. et al. Fosinopril decreases levels of soluble vascular cell adhesion molecule-1 in borderline hypertensive type II diabetic patients with microalbuminuria // Amer. J. Hypertension. – 1999. – Vol. 12. – P. 217-222.
  27. Gomez A.B., Martinez E., Fernandez E. Bronchial spasm and eosinophilia related to administration of fosinopril // Arch. Bronconeumol. – 1999. – Vol. 35. – P. 573-574.
  28. Greenbaum R., Zucchelli P., Caspi A. et al. Comparison of the pharmacokinetics of fosinoprilat with enalaprilat and lisinopril in patients with congestive heart failure and chronic renal insufficiency // Brit. J. Clin. Pharmacology. – 2000. – Vol. 49. – P. 23-31.
  29. Guan S., Wang B. Effects of fosinopril and valsartan on expressions of ICAM-1 and NO in human umbilical vein endothelial cells // Chin. Med. J. (Engl). – 2003. – Vol. 116. – P. 923-927.
  30. Hansson L., Lindholm L., Niskanen L. et al. Effects of ACE inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: CAPPP randomised trial // Lancet. – 1999. – Vol. 353. – P. 611-616.
  31. Hayek T., Attias J., Coleman R. et al. The angiotensin-converting enzyme inhibitor, fosinopril, and the angiotensin II receptor antagonist, losartan, inhibit LDL oxidation and attenuateatherosclerosis independent of lowering blood pressure in apolipoprotein E deficient mice // Cardiovasc. Res. – 1999. – Vol. 44. – P. 579-587.
  32. He B.X., Yu G.L., Liang X.Q. Effects of losartan, fosinopril on myocardial fibrosis, angiotensin II and cardiac remodeling in hypertensive rats // Hunan Yi Ke Da Xue Xue Bao. – 2001. – Vol. 26. – P. 118-120.
  33. Huang K., Dai G. The effect and mechanism of forsinopril on ventricular hypertrophy of SHR and left ventricular pressure overloading rat // J. Huazhong Univ. Sci Technolog. Med. Sci. – 2002. – Vol. 22. – P. 17-20.
  34. Huang Y.H., Wang H.T., Zhu Q.Z. et al. Combination therapy with losartan and fosinopril for early diabetic nephropathy // Di Yi Jun Yi Da Xue Xue Bao. – 2003. – Vol. 23. – P. 963-965.
  35. Kavgaci H., Sahin A., Onder Ersoz H. et al. The effects of losartan and fosinopril in hypertensive type 2 diabetic patients // Diabetes Res. Clin. Pract. – 2002. – Vol. 58. – P. 19-25.
  36. Li J.S., Berezny K., Kilaru R. et al. Is the extrapolated adult dose of fosinopril safe and effective in treating hypertensive children? // Hypertension Sep. – 2004. – Vol. 44. – P. 289-293.
  37. Lods N., Ferrari P., Frey F.J. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition but not angiotensin II receptor blockade regulates matrix metalloproteinase activity in patients with glomerulonephritis // J. Amer. Soc. Nephrol. Nov. – 2003. – Vol. 14. – P. 2861-2872.
  38. Marin R., Ruilope L.M., Aljama P. et al. A random comparison of fosinopril and nifedipine GITS in patients with primary renal disease // J. Hypertension. – 2001. – Vol. 19. – P.1871-1876.
  39. O’Grady P., Yee K.F., Lins R., Mangold B. Fosinopril/hydrochlorothiazide: single dose and steady-state pharmacokinetics and pharmacodynamics // Brit. J. Clin. Pharmacology. – 1999. – Vol. 48. – P. 375-381.
  40. Olivier P.B., Germain M.L., Carette B.D. et al. Elevation of serum creatinine following fosinopril therapy // Ann. Pharmacother. – 1999. – Vol. 33. – P. 382-383.
  41. Pahor M., Franse L.V., Deitcher S.R. et al. Fosinopril versus amlodipine comparative treatments study: a randomized trial to assess effects on plasminogen activator inhibitor-1 // Circulation. – 2002. – Vol. 105. – P. 457-461.
  42. Pahor M., Tatti P. The Fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Events Trial (FACET) and combination therapies // Amer. J. Cardiology. – 1999. – Vol. 83. – P. 819-820.
  43. Pfutzner W., Rueff F., Przybilla B. Systemic contact dermatitis due to captopril without cross-sensitivity to fosinopril, quinapril and benazepril // Acta Derm. Venereology. – 2004. – Vol. 84. – P. 91-92.
  44. Pilote L., Abrahamowicz M., Rodrigues E. et al. Mortality rates in elderly patients who take different angiotensin-converting enzyme inhibitors after acute myocardial infarction: a class effect? // Ann. Intern. Med. – 2004. – Vol. 141. – P. 102-112.
  45. Robles N.R., Angulo E., Grois J., Barquero A. Comparative effects of fosinopril and irbesartan on hematopoiesis in essential hypertensives // Ren. Fail. Jul. – 2004. – Vol. 26. – P. 399-404.
  46. Rosolova H., Cech J., Sefrna F. Effectiveness and tolerance of fosinopril in the treatment of arterial hypertension of mild and medium severity // Vnitr. Lek. – 2001. – Vol. 47. – P. 834-839.
  47. Shettigar U., Hare T., Gelperin K. et al. Effects of fosinopril on exercise tolerance, symptoms, and clinical outcomes in patients with decompensated heart failure // Congest. Heart Fail. – 1999. – Vol. 5. – P. 27-34.
  48. Shu C., Shen H., Hopfer U., Smith D.E. Mechanism of intestinal absorption and renal reabsorption of an orally active ace inhibitor: uptake and transport of fosinopril in cell cultures // Drug Metab Dispos. – 2001. – Vol. 29. – P. 1307-1315.
  49. Sowers J.R. Comorbidity of hypertension and diabetes: the fosinopril versus amlodipine cardiovascular events trial (FACET) // Amer. J. Cardiology. – 1998. – Vol. 82. – P. 15-19.
  50. Stavroulakis G.A., Makris T.K., Krespi P.G. et al. Predicting response to chronic antihypertensive treatment with fosinopril: the role of angiotensin-converting enzyme gene polymorphism // Cardiovasc. Drugs Ther. – 2000. – Vol. 14. – P. 427-432.
  51. Tao X., Liu G.L. Protection of organic trauma in sinoaortic-denervated rats treated with fosinopril // Yao Xue Xue Bao. – 2003. – Vol. 38. – P. 743-747.
  52. Tata P., Pahor M., Byington R.P. et al. Outcomes results of the Fosinipril versus Amlodipine Cardiovascular Event Trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM // Diabetes Care. – 1998. – Vol. 21. – P. 597-603.
  53. Thakur V., Cook M.E., Wallin J.D. Antihypertensive effect of the combination of fosinopril and HCTZ is resistant to interference by nonsteroidal antiinflammatory drugs // Amer. J. Hypertension. – 1999. – Vol. 12. – P. 925-928.
  54. Uderman H.D., Much D.R., Brennan J. et al. Fosinopril and hydrochlorothiazide combination versus individual components: lack of a pharmacokinetic interaction // Ann Pharmacother. – 1999. – Vol. 33. – P. 525-530.
  55. Xiang Y., Huang J. Effect of valsartan and fosinopril on catecholamine-induced cardiac hypertrophy // Acta Pharmacol. Sin. – 2000. – Vol. 21. – P. 850-854.
  56. Yesilbursa D., Serdar A., Ilcol B. et al. Effects of fosinopril treatment on blood pressure during physical and mental stress test in essential hypertension // Blood Press. – 1999. – Vol. 8. – P. 269-272.
  57. Yu C.M., Wing-Hon Lai K., Li P.S. et al. Normalization of renal aquaporin-2 water channel expression by fosinopril, valsartan, and combination therapy in congestive heart failure: a new mechanism of action // J. Mol. Cell. Cardiol. Mar. – 2004. – Vol. 36. – P. 445-453.
  58. Yu G., Liang X., Xie X. et al. Diverse effects of chronic treatment with losartan, fosinopril, and amlodipine on apoptosis, angiotensin II in the left ventricle of hypertensive rats // Int. J. Cardiology. – 2001. – Vol. 81. – P. 123-129.
  59. Yu G., Liang X., Xie X. et al. Apoptosis, myocardial fibrosis and angiotensin II in the left ventricle of hypertensive rats treated with fosinopril or losartan // Chin. Med. J/ (Engl). – 2002. – Vol. 115. – P. 1287-1291.
  60. Yu G.L., Liang X.Q., Zheng J.Q. Contrast of losartan, fosinopril and amlodipine on cardiomyocyte apoptosis and left ventricular remolding in hypertensive rats // Hunan Yi Ke Da Xue Xue Bao. – 2001. – Vol. 26. – P. 405-408.
  61. Zancetti A., Crepaldi G., Bond G. et al. on behalf of PHYLLYS Investigators. Different effects of antihypertensive regimens based on fosinopril or hydrochlorthiazide with or without lipid lowering with pravastatin on progression of asymptomatic carotid atherosclerosis. Princioal results of PHYLLIS – a randomized double-blind trial // Stroke. – 2004. – Vol. 35. – P. 2807-2812.
  62. Zanchetti A., Crepaldi G., Bond M.G. et al. Systolic and pulse blood pressures (but not diastolic blood pressure and serum cholesterol) are associated with alterations in carotid intima-media thickness in the moderately hypercholesterolaemic hypertensive patients of the Plaque Hypertension Lipid Lowering Italian Study. PHYLLIS study group // J. Hypertension. – 2001. – Vol. 19. – P. 79-88.
  63. Zannad F., Kessler M., Grьnfeld J.P., Thuilliez C. FOSIDIAL: a randomised placebo controlled trial of the effects of fosinopril on cardiovascular morbidity and mortality in haemodialysis patients. Study design and patients’ baseline characteristics // Fundam. Clin. Pharmacology. – 2002. – Vol. 16. – P. 353-360.

Поступила 25.01.2005 г

Украинский кардиологический журнал №2д, 2005 г.

© 2004-2012 www.infarktu.net. Все права защищены