Эффективность фозиноприла в лечении артериальной гипертензии

История антигипертензивной терапии насчитывает более 50 лет. За этот период трансформировались взгляды на стратегию и тактику лечения гипертонической болезни, постоянно совершенствовались препараты, появлялись новые классы антигипертензивных средств.

Изучение влияния ренин-ангиотензиновой системы (РАС) на различные заболевания сердечно-сосудистой системы положило начало новым фармакологическим исследованиям. Поиск вещества, которое способно блокировать ангиотензин II – основной компонент РАС – увенчался успехом, и в 1975 г. под руководством D. Cushman и M. Ondetti был синтезирован каптоприл. Каптоприл стал основным препаратом нового класса – ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), который кардинально изменил терапевтические возможности кардиологии.

За 30 лет использования в кардиологии ингибиторы АПФ стали одним из основных средств лечения и профилактики артериальной гипертензии (АГ), сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, диабетической нефропатии. Область применения ингибиторов АПФ постоянно расширяется за счет новых перспективных направлений. Главное преимущество ингибиторов АПФ – способность снижать смертность и увеличивать продолжительность жизни больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Ингибиторы АПФ обладают особой химической структурой, позволяющей им взаимодействовать с атомом цинка в молекуле АПФ и тормозить активность превращения ангиотензина I в биологически активный ангиотензин II в плазме и тканях, чем и обусловлено фармакологическое действие всех ингибиторов АПФ на функциональное состояние РАС.

Ингибиторы АПФ, уменьшают образование ангиотензина II, что приводит к устранению его неблагоприятного действия на сердечно-сосудистую систему. Антигипертензивное действие ингибиторовАПФ, с одной стороны, связано с уменьшением образования вазоконстрикторных веществ (ангиотензина II, а также норадреналина, аргинин-вазопрессина, эндотелина-1), с другой – с увеличением образования или уменьшением распада вазодилатирующих веществ (брадикинина, ангиотензина-(1-7), оксида азота, простагландинов Е2 и I2), таким образом, происходит изменение баланса вазоактивных соединений в пользу сосудорасширяющих биологически активных веществ.

Ингибиторы АПФ являются не только эффективными антигипертензивными средствами, но и благоприятно влияют на внутрипочечную гемодинамику. При длительном применении эти препараты оказывают позитивное действие на два основных фактора прогрессирования почечной патологии до стадии терминальной почечной недостаточности – внутриклубочковую гипертонию и тубулоинтерстициальный фиброз. Они ослабляют вазоконстрикторное влияние ангиотензина ІІ на эфферентные (выносящие) артериолы почечных клубочков, что ведет к увеличению почечного плазмотока и снижению повышенного внутриклубочкового давления. Кроме того, уменьшая проницаемость стенки клубочковых капилляров, ингибиторы АПФ способствуют снижению экскреции альбуминов с мочой. Они уменьшают реабсорбцию натрия и воды в проксимальных почечных канальцах. Снижая секрецию альдостерона, ингибиторы АПФ косвенным образом уменьшают реабсорбцию натрия в обмен на ионы калия в дистальных почечных канальцах [2, 5].

Ингибиторы АПФ вызывают структурные изменения стенки артерии: уменьшение гипертрофии гладкомышечных клеток с ограничением количества избыточного коллагена. На фоне лечения ингибиторами АПФ достоверно увеличивается просвет периферических артерий, обратному развитию подвергается гипертрофия мышечной оболочки артерий и артериол, что связано с торможением миграции ипролиферации гладкомышечных клеток, со снижением образования в эндотелии сосудов эндотелина, оказывающего влияние на продукцию фактора роста эндотелия. Тканевые эффекты ингибиторов АПФ проявляются уменьшением гипертрофии миокарда с изменением соотношения миоцитов и коллагена в пользу миоцитов [8].

Многогранность положительного воздействия ингибиторов АПФ на сердечно-сосудистые заболевания и другие патологические состояния определяет их широкое использование в клинической практике.

В настоящее время известно уже около 50 химических соединений, относящихся к классу ингибиторов АПФ, которые отличаются по содержанию определенных химических групп в молекуле, по месту биотранстформации, по фармакокинетическим свойствам и пути элиминации.

Большинство ингибиторов АПФ, синтезированных после каптоприла не содержат SH-группы, и связываются с активным центром ангиотензинпревращающего фермента своей карбоксильной группой. Поиск более эффективных, безопасных и экономичных ингибиторов АПФ привел к созданию в середине 80-х годов в Научно-исследовательском институте американской фармацевтической компании “Bristol-Myers Squibb” под руководством D. Cushman фозиноприла натрия (моноприла). Кардинальным отличием фозиноприла от других ингибиторов АПФ является наличие в химической формуле остатков фосфинильной кислоты. Эта особенность структуры придает препарату ряд уникальных свойств, отличающих его от других препаратов этого класса, и позволяет отнести его к третьей, наиболее современной генерации ингибиторов АПФ [3].

Фозиноприл является пролекарством и действует после всасывания и трансформации (в печени, слизистой желудочно-кишечного тракта, почках, кровяном русле) в активный метаболит – фозиноприлат, который связывается с белками плазмы крови (95–98 %). Конечный период полужизни фозиноприла в плазме составляет 12–15 ч, что обусловливает его длительное антигипертензивное действие [1].

Препарат отличается чрезвычайно высокой липофильностью, что позволяет подавлять чрезмерную активность РАС – не только циркулирующей, но и тканевых РАС.

Важной отличительной особенностью фозиноприла является сбалансированный двойной путь выведения из организма – почечная экскреция с мочой и печеночная деградация активных метаболитов с последующим их удалением с желчью через кишечник. Оба пути примерно одинаково участвуют в выведении фозиноприла и компенсируют друг друга: при снижении функции почек возрастает печеночная фракция выведения и, наоборот, уменьшение печеночного клиренса компенсируется увеличением печеночной экскреции препарата. Такой механизм выведения обеспечивает безопасность применения у всех категорий больных, в том числе у пожилых и у пациентов с сопутствующей почечной и печеночной недостаточностью [4, 9, 10].

Нефросклероз является одним из тяжелых осложнений АГ. Развиваясь постепенно, поражение почек при АГ долгое время остается незамеченным, поскольку клинически не вызывает у больного ощущений дискомфорта. И только на выраженной (нередко терминальной) стадии патологии почек у больного появляются жалобы, связанные с интоксикацией организма продуктами метаболизма белков. Трудности лечения гипертонической почки на поздних стадиях ее развития побудили искать методы ранней диагностики поражения почек у больных с гипертонической болезнью. Существуют два показателя повышенного риска развития гипертонического ангионефросклероза – клубочковая гиперфильтрация и микроальбуминурия.

На сегодняшний день микроальбуминурия должна рассматриваться не только как маркер повреждения почек, но и как фактор, определяющий прогноз. Появление протеинурии указывает на значительный деструктивный процесс в почках, при котором около 50–75 % клубочков уже склерозированы, а морфологические и функциональные изменения приняли необратимый характер. Убедительные данные современных исследований не оставляют сомнений в том, что риск возникновения смерти от сердечно-сосудистых заболеваний тесно связан с наличием микроальбуминурии. Вот почему основная задача заключается в своевременной диагностике нефроангиосклероза и проведении адекватной патогенетической терапии. Подтверждением этого положения служит двойное слепое плацебо-контролированное исследование PREVEND-IT с 4-факториальным дизайном, целью которого было показать взаимосвязь уменьшения микроальбуминурии и замедления прогрессирования сердечно-сосудистых и почечных заболеваний [6]. Под наблюдением в течение 4 лет находились 864 пациента в возрасте 28–75 лет, с уровнем артериального давления (АД) менее 160/100 мм рт. ст., не получавшие ранее антигипертензивную терапию, с уровнем общего холестерина менее 8,0 ммоль/л (у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, – менее 5,0 ммоль/л) и не принимавшие статины. Проводили сравнение эффективности правастатина и плацебо и фозиноприла и плацебо по влиянию на микроальбуминурию и первичную конечную комбинированную точку (смерть, госпитализация по поводу сердечно-сосудистых заболеваний и терминальная стадия почечной недостаточности). Выделенные группы статистически достоверно не различались по возрасту, полу, основным факторам риска развития ишемической болезни сердца и исходному уровню альбуминурии.

Результаты исследования показали, что уменьшение экскреции альбумина с мочой в группе пациентов, принимавших фозиноприл, по сравнению с контрольной группой, достигалось быстро – уже через 3 мес лечения. Это уменьшение было статистически достоверно и составило 29,5 %. Статистически достоверно сниженный уровень экскреции альбумина поддерживался в группе фозиноприла на протяжении всех 4 лет наблюдения, различие по группам к окончанию исследования составило 31,4 % (Р<0,05). Значимых изменений микроальбуминурии у пациентов, принимавших правастатин и плацебо, выявить не удалось. В группе фозиноприла было зарегистрировано значительно меньшее количество случаев сердечно-сосудистой смерти и повторных госпитализаций по поводу инфаркта миокарда, сердечной недостаточности и других сердечно-сосудистых осложнений. У пациентов, получавших правастатин, число случаев сердечно-сосудистых осложнений, смертей и повторных госпитализаций было на 13 % ниже, чем в группе контроля, но выше, чем у больных, принимавших фозиноприл. Корреляционный анализ показал, что данное снижение числа сердечно-сосудистых осложнений не может быть обусловлено разницей в снижении уровней систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД в группе больных, принимавших фозиноприл, по сравнению с группой больных, принимавших правастатин. Выявленная высокая эффективность ингибитора АПФ фозиноприла у больных с АГ и сахарным диабетом при наличии микроальбуминурии подтверждает обоснованность его использования как препарата первого ряда.

Фозиноприл обладает хорошей переносимостью, его применение характеризуется минимальной частотой возникновения побочных эффектов, в том числе кашля.

Основная цель лечения больного с АГ – достижение целевого уровня АД. При этом предполагается, что адекватный контроль АД в течение 24 ч приведет к значительному снижению риска развития любого сердечно-сосудистого исхода. Одним из подтверждений теоретического обоснования такого подхода явились результаты исследованияHOT, которые показали, что при должном контроле со стороны врача и использовании комбинированного лечения достижение целевого (необходимого) уровня снижения АД – во многих случаях вполне реальная задача [7].

Изучение возможности контроля АД в соответствии с рекомендациями ВОЗ (1999) у больных с АГ (мягкой и умеренной степени) в амбулаторных условиях с помощью фозиноприла стало основной целью программы “Фозиноприл при лечении АГ” по оценке практического достижения целевых уровней АД (исследование “ФЛАГ–Украина”). В исследовании участвовали 586 больных из 8 регионов Украины (Киев, Винница, Донецк, Днепропетровск, Луганск, Львов, Одесса, Харьков).

Целью нашего исследования в рамках проведения проекта “ФЛАГ– Украина” было изучение клинической эффективности и переносимости фозиноприла при лечении больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией по результатам суточного мониторирования артериального давления.

Материал и методы

Под наблюдением находились 30 больных с мягкой и умеренной АГ, в возрасте в среднем (53,08±8,19) года, с длительностью заболевания (8,50±5,84) года. Согласно критериям исключения больных из исследования, не допускалось наличие острых и хронических заболеваний бронхолегочной системы, желудочно-кишечного тракта, нервной системы, гематологических, эндокринологических и аутоимунных заболеваний, тяжелых расстройств функции печени, почек, тяжелой или злокачественной АГ, всех форм вторичных АГ, инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения, сердечной недостаточности, стеноза устья аорты, нарушений ритма сердца, злокачественных новообразований.

Оценивали исходную тяжесть гипертонической болезни и соответствие критериям включения в исследование и исключения из него, подтверждающее возможность проведения монотерапии. За 7 дней до включения в исследование пациентам отменяли предшествующую антигипертензивную терапию.

Исследование было разделено на 4 периода. Всем больным до начала лечения, а также через 4, 8 и 12 нед проводили суточное мониторирование АД (СМАД) с помощью аппарата “Мeditech” (Венгрия). Анализировали следующие показатели СМАД: среднее САД и ДАД за сутки, в дневное и ночное время; вариабельность АД во время бодрствования и сна. Нагрузку давлением оценивали по индексу времени (ИВ) гипертензии (проценту измерений АД выше 140/90 мм рт. ст. в дневное время и 120/80 мм рт. ст. в ночное) и индексу площади (ИП), определяемому по площади фигуры между кривыми повышенного и нормального АД. Вариабельность АД в периоды бодрствования и сна определяли по индексу вариабельности, рассчитанному в виде среднеквадратичного значения разности между последовательными измерениями АД. Выраженность двухфазного ритма оценивали по суточному индексу (СИ) – проценту снижения АД в период сна по сравнению с периодом бодрствования.

Основным критерием нормализации АД по данным СМАД считали снижение среднесуточного ИВ ниже 25 %, критерием удовлетворительного эффекта – снижение среднесуточного ИВ на 50 % и более по сравнению с исходным.

Фозиноприл назначали перорально в дозе 10 мг/сут, коррекцию дозы проводили через 4 нед. При недостаточном антигипертензивном эффекте дозу увеличивали до 20 мг/сут и/или добавляли гидрохлоротиазид в дозе 12,5 мг/сут. Курс лечения составил 12 нед.

Результаты и их обсуждение

Через 4 нед лечения, когда доза фозиноприла составляла у всех больных 10 мг/сут, достоверно (Р<0,05) уменьшилось среднее САД в дневные часы. Ночью и в течение суток отмечали недостоверную тенденцию к уменьшению САД. Снижение ДАД было аналогичным. В конце периода наблюдения в исследуемой группе наблюдали достоверное (Р<0,05) снижение САД и ДАД как в целом за сутки, так в дневное и ночное время (рис. 1, 2).
 

Рис. 1. Динамика систолического АД под влиянием фозиноприла по результатам суточного мониторирования АД. сут – средние показатели за сутки, д – в дневное время, н – в ночное время.


Рис. 2. Динамика диастолического АД под влиянием фозиноприла по результатам суточного мониторирования АД.

Согласно критериям эффективности лечения степень снижения среднедневного АД через 3 мес приема фозиноприла была наиболее выраженной, и показатели среднедневного АД соответствовали норме – менее 135/85 мм рт. ст., причем целевой уровень в разные периоды суток был достигнут и у больных с исходно более тяжелой степенью повышения АД.

Исследования последних лет показали, что не только абсолютные значения АД, но и длительность его повышения в течение суток являются важными факторами риска развития сердечно-сосудистых осложнений. W. White и соавторы установили, что корреляционная связь индекса массы миокарда левого желудочка, максимальной скорости наполнения левого желудочка, размера левого предсердия с показателями нагрузки давлением была более тесной, чем с абсолютными показателями АД.

При проведении СМАД эффективность лечения антигипертензивными препаратами оценивается не только по степени снижения уровня АД, но и по динамике ИВ и ИП. На фоне проводимого лечения через 4 нед эти показатели достоверно (Р<0,05) уменьшились, однако на этом этапе лечения не достигли полной нормализации, в связи с чем у 36,6 % пациентов к терапии фозиноприлом был добавлен гидрохлоротиазид в дозе 12,5 мг/сут.

После индивидуальной коррекции дозы фозиноприла к концу исследования показатели нагрузки давлением – ИВ и ИП достоверно и значительно уменьшились (рис. 3, 4).


Рис. 3. Динамика индекса времени по систолическому АД под влиянием фозиноприла.


Рис. 4. Динамика индекса площади по диастолическому АД под влиянием фозиноприла.

По ДАД за все периоды суток ИВ и ИП полностью нормализовались, что очень важно для снижения риска повреждения органов-мишеней. По САД эти показатели уменьшились более чем на 50 %, однако не достигли нормальных значений при адекватной антигипертензивной коррекции, особенно в период бодрствования. На протяжении всего периода наблюдения частота сокращений сердца практически не изменилась.

Важным позитивным свойством препарата является то, что фозиноприл не оказывал негативного влияния на физиологический двухфазный циркадный ритм АД, который оценивали по СИ, и корригировал нарушения циркадного ритма АД.

Высокая вариабельность АД является независимым фактором риска поражения органов-мишеней, в связи с чем одним из требований к антигипертензивному препарату является отсутствие неблагоприятного влияния на вариабельность АД. На фоне лечения фозиноприлом индекс вариабельности по САД достоверно уменьшился: до лечения составлял (16,92±0,69), после лечения – (12,36±0,59). По ДАД индекс вариабельности не изменился.

Многочисленные исследования свидетельствуют о том, что большинство сердечно-сосудистых катастроф приходится на ранние утренние часы, когда отмечается физиологическая активация симпатоадреналовой и РАС, повышение агрегационной cпособности тромбоцитов, снижение фибринолитической активности крови, повышение тонуса сосудов, в том числе венечных и мозговых артерий. Эти физиологические реакции, безопасные для здорового человека, приобретают критическое значение у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Выраженное повышение АД в утренние часы, являясь закономерным у нелеченных больных, в сочетании с нейрогуморальными изменениями повышает у пациентов с АГ риск возникновения тромбозов и ишемических осложнений со стороны головного мозга и сердца. Поэтому важно при проведении антигипертензивной терапии адекватное назначение препарата в течение суток с обязательным контролем величины утреннего подъема АД.

Анализ результатов исследования показал, что величина утреннего подъема САД через 12 нед приема фозиноприла достоверно уменьшилась с (55,43±3,86) до (42,38±3,05) мм рт. ст., ДАД – с (41,76±3,28) до (33,86±2,42) мм рт. ст. (рис. 5).


Рис. 5. Величина утреннего подъема АД под влиянием фозиноприла. ВУП – величина утреннего подъема.

В течение всего периода наблюдения отмечали хорошую переносимость препарата, побочных реакций не было ни у одного больного.

Таким образом, проведенное клиническое исследование показало высокую эффективность фозиноприла в снижении АД у пациентов с АГ, как мягкой, так и умеренной степени, что в сочетании с уменьшением показателей нагрузки давлением является свидетельством адекватного 24-часового контроля уровня АД и способствует уменьшению риска возникновения сердечно-сосудистых катастроф. Важным свойством фозиноприла является его способность обеспечивать выраженный антигипертензивный эффект на протяжении суток и, что особенно важно, контролировать АД в ранние утренние часы. Для достижения целевого уровня АД у 36,6 % пациентов на фоне приема фозиноприла в дозе20 мг/сут потребовалось добавление гидрохлоротиазида – в дозе 12,5 мг/сут.

К концу 90-х годов прошлого века были накоплены убедительные доказательства эффективности использования комбинации двух антигипертензивных препаратов с разным механизмом действия для начальной терапии АГ вместо монотерапии. Крупные рандомизированные исследования (HOT, LIFE, INVEST) показали, что для достижения целевого уровня и контроля за АД у большинства больных потребовалась комбинация двух, а иногда и трех антигипертензивных средств.

Наиболее оптимальный способ проведения комбинированной терапии – применение фиксированных комбинаций антигипертензивных средств. Такая форма назначения имеет несомненные преимущества: простота и удобство применения пациентом; повышение приверженности пациентов к лечению; снижение числа побочных эффектов за счет снижения дозы препарата и компенсирования нежелательного действия одного препарата другим; исключение из лечения нерациональных комбинаций; снижение стоимости лечения; простота титрования.

Наиболее часто назначаемая и рациональная комбинация при лечении АГ – комбинация ингибитора АПФ и диуретика. В рекомендациях ВОЗ (1999), МОГ/МОК (2003) отмечается высокая эффективность и безопасность данной комбинации. Ингибитор АПФ индуцирует большее снижение АД тогда, когда происходит активация РАС. Диуретики способствуют уменьшению объема циркулирующей плазмы крови, увеличивая натрийурез, что вызывает повышение продукции ренина, а ингибитор АПФ помогают преодолеть реактивный выброс ренинав ответ на прием диуретика. В число известных комбинаций ингибитора АПФ и диуретика входит фиксированная комбинация 20 мг фозиноприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида. Таким образом, перед практическими врачами открывается возможность использования комбинированной антигипертензивной терапии в ее новой, оптимальной форме.

Литература

  1. Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Моноприл (фозиноприл) в лечении сердечно-сосудистых заболеваний // Рус. мед. журн. – 2000. – Т. 8. – С. 11-16.
  2. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Романова Н.Е., Шатунова И.М. Клиническая фармакология основных классов антигипертензивных препаратов // Consilium medicum. – 2000. – Т. 2, № 3. – С. 99-127.
  3. Преображенский Д.В., Савченко М.В., Кектев В.Г., Сидоренко Б.А. Фозиноприл – первый представитель нового поколения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента // Кардиология. – 2000. – № 5. – C. 75-81.
  4. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А. Ингибиторы АПФ в лечении поражений почек различной этиологии // Рус. мед. журн. – 1998. – № 24. – С. 19-25.
  5. Чернов Ю.Н., Батищева Г.А., Проворотов В.М. и др. Ингибиторы АПФ: особенности клинического применения // В мире лекарств. – 1999. – С. 13-21.
  6. Folkert W. et al. Effects of fosinopril and pravastatin on cardiovascular events in subjects with microalbuminuria // Circulation. – 2004. – Vol. 2. – P. 110.
  7. Hansson L. et al. for the HOT Study Group. Effects of intensive blood pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial // Lancet. – 1998. – Vol. 351. – P. 1755-1762.
  8. Johnston C.I. Tissue angiotensin-converting enzyme in cardie and vascular hypertrophy, repair and remodeling // Hypertension. – 1994. – Vol. 23. – P. 258-268.
  9. Levinson B., Graney W.F., De Vault A.R. et al. Age is not reason for dose adjustment for fosinopril in hypertension // Amer. J. Hypertension. – 1989. – Vol. 2. – P. 8.
  10. Me Areavey D., Robertson J.I.S. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and moderate hypertension // Drugs. – 1990. – Vol. 40. – P. 326-345.

Поступила 25.01.2005 г.

Украинский кардиологический журнал №2д, 2005 г.

© 2004-2012 www.infarktu.net. Все права защищены