Препараты нитроглицерина используются в кардиологической практике более 100 лет. Наиболее широкое распространение получил глицерина тринитрат, известный так же как нитроглицерин, который впервые был синтезирован в 1846 году итальянским химиком А. Sobrero. В 1940 году начал применяться изосорбида динитрат, в 60-е – изосорбида мононитрат. В 70-е появился новый класс антиангинальных препаратов – сиднонимины.
Раньше, когда широко употреблялся термин «нитраты», недоумение вызывало место сиднониминов в классификации лекарств. Действительно, не являясь нитратами по химическому строению, они оказывали тот же эффект, что и нитратные препараты. И только недавно, в 1998 году, Нобелевская премия в области медицины и физиологии была вручена трем ученым из разных стран – Furchgott, Murad, Ignarro “за их вклад в изучении оксида азота, как сигнальной молекулы сердечно-сосудистой системы”.

Это позволило объяснить механизм действия нитратов и сиднониминов. Было показано, что молекула оксида азота является тем самым таинственным эндотелий-релаксирующим фактором, вызывающим расширение сосудов.

Рис 1. Схема релаксации гладкомышечной клетки (muscle cell) путем активации циклического гуанозинмонофосфата (cGMP) под действием эндотелиального фактора расслабления , закиси азота (NO) .

Описание механизма действия нитроглицерина послужило обоснованием к появлению нового названия группы антиангинальных препаратов – донаторы NO группы.

В методическом указании речь пойдет о сиднониминах, основным преставителем которой является препарат молсидомин (диласидом).
Интерес к этой группе лекарственных средств остается достаточно высоким. Это связано с тем, что регулярно открываются новые, ранее неизвестные, чаще всего положительные эффекты этой группы лекарственных средств, которая широко используется в лечении ИБС и других заболеваний.

Фармакокинетика молсидомина:

Основные фармакокинетические свойства диласидома (молсидомина) представлены в таблице 1

Биодоступность

После приема внутрь молсидомин абсорбируется практически полностью из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность составляет 60-70%. Остальные 30-40% метаболизируются в печени

Максимальная концентрация в плазме крови

3-5 нг/мл.

Через 8 ч после приема внутрь ретардной формы концентрация в плазме составляет около 5 нг/мл.

Максимальная коцентрация в крови после приема внутрь таблетки ретард вдвое выше, чем после приема таблетки 2 мг.

Пути выведения

10% Молсидомина связывается с белками. Молсидомин в виде метаболитов выводится почками (90%) и через кишечник (9%); остальное выводится в неизмененном виде.

Период полувыведения

таблетки 2 мг

таблетки ретард 8 мг

1,88 ± 0,75 часа

2,56 ± 0,62 часа

Период полувыведения увеличивается у больных с нарушениями функции печени и не изменяется у больных с нарушениями функции почек.

Период полувыведения увеличивается у больных с нарушениями функции печени и не изменяется у больных с нарушениями функции почек.

С учетом того, что препарат начинает действовать только после прохождения через печень, оптимальным путем введения является прием внутрь.
В литературе есть данные о применении инфузионных форма сиднониминов (молсидомина и линсидомина), однако в широкой клинической практике эти способы не применяются.

Механизм действия

молсидомина связан с биотрансформацией препарата в печени в активный метаболит: 3- мрфолиносиднонимин (SYN-1), который попадая в кровь активируется в N-морфо-лино-М-аминосинтонитрил (SYN-1A), от него отщепляется NO-группа, воздействующая на процесс активации гуанилатциклазы, в результате чего ГТФ превращается в цГМФ, что приводит к запуску процесса расслабления клеток мышечной оболочки сосудов.
Схематично метаболизм молсидомина представлен на рис.1

Рис 2. Схема действия молсидомина, с прямой активацией гуанилатциклазы (guanil cyclase) и последующей мышечной релаксацией (myosin relaxation).

В отличие от нитратов, при введении которых развивается толерантность, связанная с окислением сульфгидрильных групп нитратных рецепторов и снижением образования цГМФ внутри клетки, действие активных метаболитов молсидомина на гладкомышечные клетки не уменьшается в зависимости от времени экспозиции, так как они стимулируют гуанилатциклазу прямо, а нитраты опосредуют свое действие через S-нитрозотиол с участием сульфгидрильных групп и цистеина ( см. рис3).

Рис. 3 Схема действия нитроглицерина, который опосредуют свое действие через S-нитрозотиол (R-SNO) с участием сульфгидрильных групп (R-SH) и цистеина c активацией гуанозинмонофосфата (цГМФ) и последующим расслаблением клетки. ( ФЛЦМ - фосфатаза легких цепей миозина , КЛЦМ - киназа легких цепей миозина (а – активная, н – неактивная)).

Фармакодинамика
Действие препарата при приеме внутрь наступает в течение 20 минут, максимальный эффект достигается через 30-60 минут и продолжается от 4 до 6 часов.

Основными фармакологическими эффектами молсидомина являются:

1.Периферическая вазодилатация

• Молсидомин действует преимущественно на венозное сосудистое русло, снижая уровень преднагрузки на сердце, объемные параметры левого желудочка, давление в легочных сосудах и полостях сердца, лимитирует повышение давления в легочных артериях при проведении пробы с физической нагрузкой. В результате происходит разгрузка малого круга кровообращения, улучшается коронарное кровоснабжение в субэндокардиальных слоях миокарда, снижаются внутримиокардиальное напряжение и потребление сердцем кислорода.
• По мнению ряда исследователей молсидомин обладает так же артериодилатирующим эффектом, который проявляется при применении высоких доз препарата, а по некоторым данным и обычных доз. Это приводит к снижению АД, общего сосудистого сопротивления, приросту ударного и сердечного индексов.

Механизм антиангинального действия молсидомина представлен на рис.4

Рис 4 Гемодинамические эффекты молсидомина

2.Антиагрегантный эффект

В последние годы появились работы, свидетельствующие о влиянии молсидомина на механизмы агрегации и адгезии тромбоцитов, которое реализуется благодаря способности метаболита молсидомина SIN-1:
• проникать в тромбоциты и тормозить активность фосфолипазы на мембране клетки;
• препятствовать потоку кальция внутрь тромбоцита, ингибировать образование тромбоксана и фиксацию фибриногена на поверхности тромбоцитов.

3.Антиаритмический эффект

При применении молсидомина:
• увеличивается синтез простагландина I 2(простациклина) и обладающих мощной сосудорасширяющей активностью
• уменьшается биосинтез тромбоксана А2 , который наряду с вазоконстрикторным действием на резистивные сосуды обладает способностью повышать электрическую нестабильность миокарда и вызывать фибрилляцию желудочков.

Показания к применению молсидомина:

Благодаря своему влиянию на системный и коронарный кровоток, параметры центральной и периферической гемодинамики, эндотелий сосудистой стенки и агрегационные свойства крови препарат нашел применение в терапии:
• стенокардии;
• острого коронарного синдрома;
• острой и хронической сердечной недостаточности;
• хронической легочной патологии (легочной гипертензии);
• цирроза печени (портальной гипертензии).

Диласидом не пригоден для купирования приступов стенокардии!

Противопоказания:
• шок, сосудистый коллапс или выраженная артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление менее 100 мм рт. ст.);
• понижение центрального венозного давления;
• закрытоугольная форма глаукомы;
• повышенная чувствительность к препарату;
• детский возраст;
• беременность (I триместр), лактация.
С осторожностью назначают препарат больным
• c нарушениями мозгового кровобращения (особенно геморрагическим инсультом);
• c повышенным внутричерепным давлением;
• больным, склонным к артериальной гипотензии;
• пожилым пациентам;
• пациентам после недавно перенесенного инфаркта миокарда.
Необходимо помнить, что
• При нарушенной функции почек концентрация молсидомина в плазме крови не изменяется.
• При нарушении функции печени, только при выраженном ее снижении (возрастание бромсульфолеиновой пробы до 20-50%), увеличиваются концентрация молсидомина в плазме крови и период полувыведения, что может потребовать корректировки дозы препарата.
• В период лечения (особенно в начале) необходимо воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
• На время лечения исключить прием этанола.

Побочные действия:
• Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, иногда вплоть до коллапса;
• Со стороны ЦНС: в начале лечения - головная боль, возможно замедление психических и двигательных реакций, в редких случаях – головокружение;
• Со стороны ЖКТ: тошнота, потеря аппетита, диарея;
• Прочие: в редких случаях - аллергические реакции (в виде кожных );высыпаний, бронхоспазма.

В ряде исследований показано, что в сравнении с нитратами выраженность побочных эффектов (в частности головной боли) при использовании молсидомина значительно меньше.

Данные клинических испытаний по применению молсидомина при различных заболеваниях

Принципы медицины, основанной на доказательствах в настоящий момент настолько сильны, что стало невозможно говорить о каком-либо вмешательстве без упоминания результатов серии клинических испытаний. Одним лекарствам в этом отношении повезло больше – они изучались в развернутых мультицентровых мега-исследованиях (иные – в качестве препарата сравнения), другим «повезло» меньше – опыт их изучения ограничен меньшим количеством исследований и меньшим количеством пациентов, которые были включены в эти испытания.
Сиднониминовые препараты не изучались в «мега-трайлах» - и в этом еще одна причина их «непопулярности».
Однако, в подтверждение потенциала этих лекарств, можно все-таки привести данные ряда исследований.

Опыт применения молсидомина у больных с ИБС

Лечение стенокардии
В исследованиях посвященных изучению эффектов молсидомина в лечении стенокардии было показано , что
Более высокая антиангинальная активность наблюдалась при стенокардии напряжения по сравнению со стенокардией покоя.
Отмечены повышение толерантности к физической нагрузке и снижение степени ишемической депрессии сегмента ST после приема молсидомина у больных ИБС.
Весьма эффективным оказалось применение молсидомина у больных с рефрактерными к терапии формами стенокардии, особенно при развитии толерантности к нитратам.
Молсидомин улучшает результаты лечения больных со стабильной стенокардией при одновременном применении с б-блокаторами.
При длительном приеме молсидомина (8 мг 3 раза вдень) у больных ИБС отмечалось снижение частоты приступов стенокардии на 93%, дозы потребления нитратов на 83%, при этом не наблюдалось развития толерантности к препарату.

В лечении острых коронарных синдромов :

В 1997 году J.Delonca и соавт. были опубликованы данные рандомизированного мультицентрового исследования, где в параллельных группах изучалась эффективность 72-х часовой инфузии линсидомина и изосорбида динитрата у 568 пациентов с нестабильной стенокардией IIIB класса по Браунвальду.
Все пациенты получали базовую терапию аспирином и бета-адреноблокаторами. Изучались летальность, частота рецидивирования стенокардии, количество эпизодов депрессии сегмента ST и частота развития желудочковых нарушений ритма. Ни по одному из исследуемых параметров не было выявлено значимой разницы между исследуемыми группами.

Рис. 6 Сравнительная эффективность инфузии линcидомина и ISDN у больных с нестабильной стенокардией

Таким образом была подтверждена гипотеза о том, что инфузия линсидомина не менее эффективна, чем инфузия изосорбида динитрата при лечении нестабильной стенокардии.

Лечение ранней постинфарктной стенокардии
Получены также данные о возможности применения молсидомина (Polfa, Польша) в качестве средства для лечения ранней постинфарктной стенокардии.
В основную группу включено 28 пациентов, 12 с Q-образующим инфарктом миокарда (у 7–инфаркт нижней локализации, у 5–передней) и 16 с не-Q инфарктом миокарда, с сохраняющейся или возникшей на 3-и–5-е сутки стенокардией.
В качестве контрольной рассматривалась группа из 24 пациентов, получавших изосорбида-5-мононитрат (Эфокс, Schwarz Pharma, Германия), включающая 11 пациентов с Q-инфарктом миокарда (6 с нижним и 5 с передним) и 13 с не-Q инфарктом миокарда.
Молсидомин назначался по схеме 4 мг 4 раза в сутки, эфокс по 20 мг 2 раза в сутки. Все пациенты получали терапию аспирином (125 мг/cут), пропранололом (80-160 мг/сут). Пациенты с Q-инфарктом передней локализации получали эналаприл 5-20 мг/сут.
К 14-м суткам зафиксирован положительный эффект от проводимой терапии у пациентов как основной, так и контрольной групп. В основной группе частота ангинозных приступов снизилась с 4,4+2,05/сут до 1.65+0.9. В контрольной группе отмечено снижение частоты приступов с 3,95+1,15 до 1,45+0.85. Разница между группами недостоверна.
В обеих группах зафиксировано по 1 случаю смерти от рецидива инфаркта.
Головная боль отмечалась чаще в группе пациентов, получавших изосорбид-5-мононитрат (8 случаев) против 3 случаев в группе пациентов, получавших молсидомин.

Полученные данные свидетельствуют о возможности применения молсидомина в качестве средства для лечения ранней постинфарктной стенокардии.
Молсидомин при остром инфаркте миокарда прошел клиническую проверку в проведенном в Европе исследовании ESPRIM (European Study of Prevention of Infarct with Molsidomine Group, 1994). Молсидомин назначали 2007 больным без клинических признаков сердечной недостаточности в первый день инфаркта миокарда сначала внутривенно в дозе 1мг в час в течение 48 часов, а потом в дозе 16 мг в день, 12 дней. Плацебо получали 2010 больных инфарктом миокарда.. Пациенты, получавшие молсидомин чаще жаловались на головную боль. Смертность в обоих группах не отличалась как через 35 дней, так и через 13 месяцев.

Таким образом в ходе этого исследования молсидомин не показал своих преимуществ в лечении больных острым инфарктом миокарда.

Тем не менее в ряде эксперементальных работ показано , что молсидомин предотвращает развитие коронарного тромбоза и уменьшает размеры зоны инфаркта.
Кроме того, отмечено усиление ингибирующего влияния ацетилсалициловой кислоты на функции тромбоцитов при одновременном назначении с молсидомином.

Возможно, что метаболит молсидомина SYN-1C обладает иммуномодулирующими свойствами, в частности может благоприятно влиять на течение иммунных процессов в очаге некроза при инфаркте миокарда.

Применение молсидомина у больных, перенесших коронарную ангиопластику

В 1997 году было проведено исследование, в котором изучалось влияние сиднониминов на просвет коронарных артерий и прогноз у больных, перенесших балонную транслюминальную ангиопластику. Препаратом сравнения был дилтиазем. Всего в исследование было включено 700 пациентов.
В качестве первичной точки отслеживалась шестимесячная летальность в группах сравнения, вторичными точками были частота рестенозов и изменение просвета коронарных артерий при повторной коронарографии через полгода. Результаты показаны на рисунке 7.

Рис 7 Влияние сиднониминов на просвет коронарных артерий и прогноз у больных, перенесших PTCA (ACCORD Study, рандомизированное, проспективное, мультицентровое исследование, Франция, 1997 )

Вывод - линcидомин и молсидомин (Л+М) в большей степени увеличивают просвет коронарных артерий, уменьшают частоту рестенозов по сравнению с дилтиаземом (Д), но не влияют на прогноз жизни коронарных больных.

Применение молсидомина у больных застойной сердечной недостаточностью

Как и нитратные препараты, сиднонимины могут использоваться у больных сердечной недостаточностью.
.
По мнению ряда исследователей молсидомин обладает так же артериодилатирующим эффектом, который проявляется при применении высоких доз препарата, а по некоторым данным и обычных доз. Это приводит к снижению АД, общего сосудистого сопротивления, приросту ударного и сердечного индексов при повышенном уровне преднагрузки на сердце. При сниженном уровне преднагрузки молсидомин, вызывая неадекватное уменьшение венозного притока крови к сердцу, наоборот может уменьшить показатели насосной функции.

A.Spring и соавт. изучали динамику изменения фракции выброса у 30 пациентов с сердечной недостаточностью. На фоне базовой терапии (иАПФ, диуретики, сердечне гликозиды) ФВ составляла 33,8%. Через 3 месяца после добавления к терапии молсидомина (6 мг/сут) ФВ значимо увеличилась (44,8%).

По данным В.Ю. Мареева, применение препарата у больных с хронической сердечной недостаточностью IIA-IIБ стадии вызывает
снижение венозного тонуса (на 28%), центрального венозного давления, диастолического наполнения левого желудочка что позволяет добиться улучшения насосоной функции сердца и клинического состояния у 76% больных без прямого влияния препарата на сократимость .Проводилось исследование в котором оценивалось гемодинамическое действие молсидомина в сравнении с изосорбидом динитратом у больных ишемической болезнью сердца стабильного течения, осложненной хронической сердечной недостаточностью I-II функционального класса NYHA .

Изменения центральной и периферической гемодинамики при терапии молсидомином были более выражены, чем на фоне применения нитросорбида, что сочеталось с достоверным уменьшением клинических проявлений ХСН.

У больных с рефрактерными формами сердечной недостаточности молсидомин оказывал хороший клинический эффект.

У больных декомпенсированными пороками сердца молсидомин способствовал снижению давления в легочной артерии, конечного диастолического объема, повышению толерантности к физической нагрузке.
Эффективность молсидомина выше у больных с давлением наполнения левого желудочка выше 18 мм.рт.ст. и положительной фармакологической пробой с нитроглицерином.
Сравнение влияния 24-х часовой инфузии молсидомина и изосорбида 5-мононитрата на уровень давления в легочной артерии (Lechman и соавт.,1998) в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, перекрестном исследовании у 15 пациентов с NYHA II-III показало, что молсидомин в большей степени снижает давление в легочной артерии.

Рис.8 Сравнение инфузии IS-5-MN и молсидомина
у больных ЗСН

Применение молсидомина в лечении больных хроническими обструктивными заболеваниями легких.
Легочную гипертензию считают основным фактором формирования хронического легочного сердца у больных хроническим обструктивным бронхитом. В последние годы показана роль эндотелиального расслабляющего фактора в регуляции легочного кровообращения. В ряде исследований было показано, что
применение молсидомина у больных хроническим обструктивным бронхитом приводит к снижению систолического давления в легочной артерии, объемных показателей правого сердца, улучшению функции внешнего дыхания, отсутствию ухудшения оксигенации крови.

Действие препарата проявляется как при умеренной, так и при тяжелой стадиях легочной гипертензии. В последнее время появились данные о возможнсти
применения молсидомина при лечении первичной легочной гипертензии у новорожденных.

Применение молсидомина у больных циррозом печени
Еще одним показанием для применения молсидомина может быть цирроз печени с портальной гипертензией. Известно, что применение нитратов и бета-блокаторов уменьшают давление в системе воротной вены. N. Hori и соавт. в 1996 г. опубликовали результаты экспериментального исследования на крысах, в ходе которого было показано, что молсидомин эффективнее чем пропранолол снижает давление в воротной вене у экспериментальных животных, а комбинация этих препаратов имеет полный аддитивный эффект.

Каталог

Рекомендации по применениию молсидомина (диласидома), по данным клинических испытаний

Диласидом не пригоден для купирования приступов стенокардии!

Данные клинических испытаний по применению молсидомина при различных заболеваниях

Применение молсидомина у больных, перенесших коронарную ангиопластику

Применение молсидомина у больных застойной сердечной недостаточностью

Рекомендации по применению молсидомина