Проанализировать патогенетические механизмы, способствующие неблагоприятному прогнозу после инфаркта миокарда у больных с сахарным диабетом, и оценить эффективность современных методов лечения инфаркта миокарда у этих больных. Источники информации

База данных MEDLINE (с 1985 по 1995 г.) — поиск по ключевым словам: сахарный диабет, инфаркт миокарда, кардиомиопатия; библиографические указатели в найденных статьях. Отбор исследований

Экспериментальные и клинические исследования, посвященные инфаркту миокарда у больных с сахарным диабетом; фундаментальные научные исследования по этой теме. Основные результаты

При инфаркте миокарда высокая внутрибольничная смертность среди больных с сахарным диабетом обусловлена в первую очередь более частым развитием застойной сердечной недостаточности. У этих больных компенсаторную способность миокарда, не пораженного инфарктом, снижает сочетание следующих механизмов: исходной застойной сердечной недостаточности, вызванной диабетической кардиомиопатией, тяжелой ишемической болезни сердца, уменьшения вазодилатационного резерва эпикардиальных и резистивных артерий и, возможно, нарушения метаболизма миокарда.

Поздняя смертность связана с возрастанием частоты повторного инфаркта, что обусловлено диффузной природой атеросклеротического поражения, и повышением свертываемости крови. Повышение активности тромбоцитов, снижение фибринолитической способности, повышение уровня факторов свертывания и нарушение функции эндотелия способствуют тромбообразованию в участке разрыва бляшки. Нарушение функций вегетативной нервной системы предрасполагает к возникновению желудочковых аритмий. При лечении таких больных эффективны тромболитические препараты, аспирин, b-блокаторы и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Выводы

В эпоху тромболитической терапии смертность от инфаркта миокарда до сих пор в 1,5-2 раза выше при наличии сахарного диабета. Повышенная смертность больных с диабетом обусловлена различными механизмами, влияющими на функцию и кровоснабжение миокарда, и склонностью к тромбозу, характерной для этих больных. Современные методы лечения инфаркта миокарда вполне эффективны при сахарном диабете. Улучшение регуляции метаболизма миокарда также может способствовать снижению смертности.

Сердечно-сосудистые заболевания — ведущая причина смерти при сахарном диабете; с ними связаны почти 80% всех случаев смерти среди больных с сахарным диабeтом в США [1]. Три четверти этих случаев обусловлены ишемической болезнью сердца, чаще — инфарктом миокарда [2]. Смертность от инфаркта миокарда среди больных с сахарным диабетом значительно выше, чем среди больных, не страдающих сахарным диабетом, как в острой стадии инфаркта [3, 4], так и при длительном наблюдении [5, 6]. Ниже мы проанализируем механизмы, которые могут способствовать неблагоприятному исходу у больных с сахарным диабетом, перенесших инфаркт миокарда.

Течение инфаркта миокарда в дотромболитическую эпоху

Исследования, проведенные до внедрения в клиническую практику фибринолитической терапии, однозначно свидетельствовали о том, что внутрибольничная смертность после инфаркта миокарда среди больных с сахарным диабетом в 1,5-2 раза выше, чем среди больных без него [3, 4, 7-15]. Особенно неблагоприятен прогноз у женщин, страдающих диабетом; смертность среди них почти вдвое выше, чем среди мужчин с диабетом [4, 7, 13]. Риск смерти, обусловленный наличием диабета, относится также к молодым больным с хорошим исходным состоянием сердечно-сосудистой системы [9, 16]. В большинстве исследований не выявлено связи между продолжительностью течения диабета и внутриболь ничной смертностью после инфаркта миокарда [4, 15, 17].

Высокая внутрибольничная смертность от инфаркта миокарда при сахарным диабете в первую очередь связана с более частым развитием застойной сердечной недостаточности [3, 4, 7, 10, 11, 14, 15, 18, 19]. К другим предрасполагающим факторам у больных с диабетом относятся более высокая частота повторного инфаркта, расширение зоны инфаркта и рецидивирующая ишемия [4, 12, 14, 20]. В большинстве исследований у больных с диабетом не выявлено повышения частоты желудочковых аритмий [4, 11, 12, 14, 15, 21, 22].

Твердо установлено, что выживание после инфаркта миокарда связано с остаточной функцией левого желудочка и, следовательно, с массой пораженного миокарда [23, 24]. Однако частота развития и выраженность застойной сердечной недостаточности и кардиогенного шока при сахарном диабете выше, чем можно было бы ожидать на основании размера инфарктной зоны [3, 7, 18, 19, 21, 25-27]. Исследования не выявили данных, свидетельствую щих о том, что при диабете развивается более обширный инфаркт, чем в его отсутствие, независимо от того, какой метод использовался для оценки его размера: определение общей активности креатинфосфокиназы в динамике [3, 4, 14, 18, 19, 22], радиоизотопная вентрикулография [7, 27] или эхокардиография [11]. Таким образом, дополнительные патогенетические процессы могут еще больше ухудшать функцию миокарда [4] (рис. 1).

Диабетическая кардиомиопатия

Более частое постинфарктное ухудшение насосной функции сердца при сахарном диабете обычно связывают с возникшим еще до инфаркта субклиническим нарушением функции левого желудочка [4, 28]. В стадии острой ишемии у больных наблюдается “компенсаторная” гиперкинезия непораженных участков миокарда; эта гиперкинезия может нормализовать общую фракцию выброса и коррелирует с состоянием гемодинамики и выживаемостью больных [29, 30]. В ряде исследований было показано, что после инфаркта миокарда фракция выброса левого желудочка [11, 4, 27, 31] и региональная фракция выброса непораженного миокарда [27, 31] при сахарном диабете ниже, чем без него. Результаты ранней ангиографии в исследованиях TAMI (Thrombolysis and Angioplasty in Myocardial Infarction) [13] также показали, что функция непораженных участков миокарда желудочков при диабете хуже, чем в его отсутствие.

Как бы то ни было, существенное нарастание клинических проявлений сердечной недостаточности наряду с менее выраженным снижением фракции выброса левого желудочка указывает на то, что главная причина появления застойных симптомов — нарушение диастолической функции [4]. Действительно, диабетическая кардиомиопатия сначала проявляется в виде уменьшения растяжимости левого желудочка на фоне нормальной систолической функции [32-38]. Бессимптомные нарушения диастолической функции развиваются при сахарном диабете у 27-69% больных (при этом микроциркуляторные расстройства отсутствуют или слабо выражены) [32, 33, 36, 37]. Сопутствующая артериальная гипертония развивается при диабете приблизительно вдвое чаще, чем в общей популяции [39], у таких больных наблюдается более тяжелая кардиомиопатия [40]. Гипертония приводит к гипертрофии левого желудочка и способствует снижению его растяжимости [40]. Однако нарушение диастолического расслабле ния при сахарном диабете было выявлено и в отсутствие сопутствующей гипертонии [32, 35-37, 41]. В нескольких исследованиях было отмечено также снижение фракции выброса при физической нагрузке на фоне нормальной фракции выброса в покое [37, 38, 42, 43]; это свидетельствует о снижении сократительного резерва миокарда при бессимптомном поражении сердца. Явные признаки нарушения систолической функции обычно появляются при длительном течении сахарного диабета, выраженной микроангиопатии или сопутствующей артериальной гипертонии [35, 38, 40].

Таким образом, диабетическая кардиомиопатия, протекающая субклинически и не связанная с атеросклеротическим поражением крупных сосудов, снижает компенсаторные возможности миокарда, не пораженного инфарктом. При одной и той же степени некроза миокарда клиническая картина, вероятно, зависит от выраженности диабетической кардиомиопатии. На фоне уже существовавшего нарушения диастолической функции может развиться клинически выраженная сердечная недостаточность с относительно сохраненной фракцией выброса. Однако следует подчеркнуть, что показатели диастолической функции левого желудочка позволяют получить прогностическую информацию, не зависящую от величины фракции выброса [30, 44]. На фоне более тяжелой исходной кардиомиопатии развивается застойная сердечная недостаточность с уменьшени ем фракции выброса и, возможно, кардиогенным шоком.

Рис. 1. Возможные механизмы, способствующие развитию застойной сердечной недостаточности и повышению уровня связанной с ней внутрибольничной смертности у больных с сахарным диабетом, перенесших инфаркт миокарда.

Развивающиеся еще до инфаркта диабетическая дилатационная кардиомиопатия, нарушение кровотока и утилизации энергетических субстратов снижают компенсаторные возможности миокарда, не пораженного инфарктом.

Нарушение кровоснабжения непораженных участков миокарда

Общее воздействие острой окклюзии коронарных артерий отчасти определяется выраженностью ишемической болезни сердца и влиянием окклюзии на сократимость жизнеспособного миокарда. Если сосуды, кровоснабжающие непораженные участки миокарда, стенозированы более чем на 50%, гиперкинезия в этих участках отсутствует [29, 45]. В исследова ниях GUSTO (Global Utilization of Streptokinase and t-PA [tissue plasminogen activator] for Occluded Coronary Arteries) [45] и TAMI [46] показано, что наличие ишемической болезни сердца с поражением нескольких коронарных артерий позволяет с большой долей вероятности прогнозировать раннюю смерть больных после инфаркта миокарда.

Патологоанатомические исследования показали, что при диабете атеросклероз поражает большее число коронарных артерий [47, 48]. Результаты крупномасштабных исследований с применением ангиографии свидетельствуют о том, что у больных с сахарным диабетом и установленной ишемической болезнью сердца отмечается значительно более тяжелое поражение проксимальных и дистальных сегментов коронарных артерий [13, 49-51] (табл. 1). Ускоренному развитию атеросклероза способствуют сопутствующая артериальная гипертония [40], атерогенный липопротеиновый профиль [52] и ожирение [53].

Ангиографическая оценка стенозирования эпикардиальных артерий не вполне отражает достаточность перфузии миокарда. В здоровом сердце баланс между повышенной потребностью в кислороде и его доставкой достигается за счет расширения эпикардиальных коронарных артерий и мелких (резистивных) артериол. При диабете способность сосудистого русла обеспечивать потребности миокарда может быть также нарушена вследствие изменения тонуса эпикардиальных сосудов и нарушения микроциркуляции.

Расширение эпикардиальных артерий при гипоксии связано главным образом с высвобождением эндотелийзависимого релаксирующего фактора [54]. Для диабета характерно нарушение эндотелийзависимого расслабления различных сосудов [55-57], в том числе коронарных артерий [58]. Первичный медиатор нарушения функции эндотелия при диабете — гипергликемия. Нарушение эндотелийзависимого расслабления вызывается даже кратковременным (в течение нескольких часов) воздействием высоких концентраций глюкозы [56, 57] и может быть устранено трансплантацией островков поджелудочной железы [59], что свидетельствует скорее о нарушении метаболизма эндотелиальных клеток, чем об их необратимом повреждении [55]. Считается, что нарушение функции эндотелия обусловлено в первую очередь повышенной продукцией свободных радикалов [56, 57, 60, 61] и присутствием продуктов поздних стадий гликозилирования [62], инактивирующих окись азота.

Таблица 1. Результаты исследований, в которых проводилось ангиографическое обследование больных с сахарным диабетом*

Примечание. * — поскольку при проведении первичной ангиопластики у большинства больных отмечается поражение одной коронарной артерии, ишемическая болезнь сердца у них протекает легче, чем у больных с инфарктом миокарда и поражением одной, двух или трех коронарных артерий или у больных, которым проводится коронарное шунтирование и у которых обычно наблюдается поражение двух или трех коронарных артерий. TAMI — Thrombolysis and Angioplasty in Myocardial Infarction; TIMI — Thrombolysis in Myocardial Infarction; CASS — Coronary Artery Surgery Study.
** — поражение двух или более коронарных артерий и наличие по крайней мере одного стеноза >75%.
^# — представленная величина относится к мужчинам; соответствующая величина для женщин составляла 63%.
^## — представленная величина относится к мужчинам; соответствующая величина для женщин составляла 41%.
^ — ангиографию проводили не всем больным.
^^ — в данном исследовании больных отбирали для ангиопластики, поэтому у большинства из них была поражена только одна коронарная артерия.

Изменение вазодилатационных ответных реакций при сахарном диабете распространяется также на сосуды микроциркуляторного русла. Расширение микрососудов, регулируемое местными механизмами, обеспечивает эффективное распределение кровотока в миокарде [54]. Коронарные артериальные микрососуды расширяются в ответ на ступенчатое снижение коронарной перфузии. Эта ауторегулятор ная реакция ослаблена у животных с эксперимен тальной гипергликемией [63, 64] и у больных с диабетом [65]. Данное функциональное расстройство также может быть связано с нарушением функции эндотелия [66] и может усугубляться структурными аномалиями коронарного микроциркуляторного русла [28].

Все указанные факторы — тяжелое и диффузное атеросклеротическое поражение, нарушение функции эндотелия коронарных артерий, нарушение ауторегуляторной ответной реакции микрососудов при повышении потребностей миокарда, структурные изменения коронарных микрососудов — могут приводить к ишемии миокарда, не пораженного инфарктом, в результате чего снижается его способность эффективно компенсировать нарушение функции сердца.

В свете вышеизложенного обсуждения возникает вопрос: почему у больных с диабетом не развиваются более обширные инфаркты? Результаты проведенных недавно исследований на животных позволяют предположить, что при диабете сердце обладает повышенной устойчивостью к острой ишемии, в частности к окклюзии коронарных артерий [67, 68]. Хотя механизм такой защиты неизвестен, он может быть связан с постепенной адаптацией сердца к ишемии [69].

Нарушение обмена веществ в миокарде

Облегченный транспорт глюкозы через клеточные мембраны, не требующий затрат энергии, обеспечивается целым рядом переносчиков глюкозы. Основной ее переносчик в кардиомиоцитах — транспортный белок GLUT4, активность которого зависит от уровня инсулина. Большая часть GLUT4 находится в изолированных отсеках внутриклеточных мембран и не участвует в клеточном транспорте глюкозы. Инсулин стимулирует перемещение GLUT4 из внутриклеточного пула в плазматическую мембрану, что приводит к усилению захвата глюкозы клетками миокарда. GLUT4 перемещается в плазматическую мембрану и при повышении метаболических запросов миокарда, например, при повышенной рабочей нагрузке, гипоксии или ишемии [70-72].

При ишемии миокарда его жизнеспособность в значительной степени зависит от анаэробного метаболизма глюкозы [78]. Усиление захвата и метаболизма глюкозы во время острой ишемии миокарда обусловлены необходимостью сохранения его функции [74, 75]. Поэтому недостаточное перемещение GLUT4, связанное с дефицитом инсулина, может ограничить доступность глюкозы для миокарда, способствуя тем самым его повреждению и снижая компенсаторную способность не затронутого инфарктом миокарда. Кроме того, дефицит инсулина уменьшает утилизацию глюкозы в миокарде и вызывает сдвиг метаболизма в сторону жирных кислот. Этот измененный тип утилизации экзогенного энергетического субстрата может привести к повышению потребления кислорода миокардом [73, 76].

Если специфические метаболические нарушения, обусловленные диабетом, могут ухудшать сократимость миокарда или повышать его уязвимость к острой ишемии, то введение инсулина и улучшение регуляции обменных процессов могут уменьшать повреждение миокарда, улучшить его сократимость и снизить смертность. При неинвазивной количественной оценке потребления глюкозы миокардом с помощью позитронно-эмиссионной томографии и аналога глюкозы — ¹⁸F-фтордезоксиглюкозы — показано, что захват глюкозы миокардом можно существенно усилить или даже нормализовать при достаточной заместительной инсулинотерапии [77, 78].

В одном из исследований [79] было показано, что инфузия инсулина в сочетании с глюкозой сразу после инфаркта миокарда приводит к существенному снижению смертности. Однако эффективность такого подхода в острой стадии инфаркта миокарда не была подтверждена результатами других исследований [80, 81].

Течение инфаркта миокарда в эпоху тромболизиса

При использовании различных фибринолитических препаратов смертность от инфаркта миокарда среди больных с сахарным диабетом снижается так же, как и среди больных без диабета [13, 82-84] (табл. 2). В обзоре, посвященном клиническим испытаниям фибринолитиков после инфаркта миокарда, отмечено, что в течение первых 35 суток у больных с диабетом смертность была несколько выше (21,7%), чем у больных без диабета (14,3%), однако различие оказалось статистически незначимым [84]. В этих испытаниях у больных с диабетом не наблюдалось увеличения частоты тяжелых кровотечений или инсульта [13, 84, 85].

Однако в эпоху тромболизиса внутрибольничная смертность среди больных с сахарным диабетом остается в 1,5-2 раза выше, чем среди больных без диабета (табл. 2). В исследовании TAMI [13] внутрибольничная смертность после инфаркта миокарда была почти вдвое выше у больных с диабетом; у этих больных чаще наблюдалась застойная сердечная недостаточность, а частота клинически подтвержденного повторного инфаркта была в 2 раза выше. Аналогичные результаты получены в других крупномас штабных исследованиях [24, 26, 49, 85-88].

Вышеуказанные механизмы, вероятно, в значительной степени влияют на уровень внутрибольничной смертности и в эпоху тромболизиса. Кроме того, при наличии сахарного диабета реперфузионная терапия лишь незначительно восстанавливает жизнеспособность левого желудочка, а многие испытания тромболитических препаратов вообще не выявили улучшения его функции [89]. Однако, поскольку после инфаркта миокарда реакция на тромболити ческую терапию считается основным прогностическим критерием [90, 91], при проведении тромболизиса у больных с диабетом могут вступить в действие другие механизмы.

Таблица 2. Эффективность тромболитической терапии у больных с сахарным диабетом и без него

Примечание. ISIS — Internataional Study of Infarct Survival; FTT — Fibrinolytic Therapy Trialists'; TAMI — Thrombolysis and Angioplasty in Myocardial Infarction; GISSI — Gruppo Italiano per la Studio della Streptochinasi nell'infarto Miocardico; TIMI — Thrombolysis in Myocardial Infarction; GUSTO — Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries.
* — смертность в первые 5 нед в группе стрептокиназы по сравнению с группой плацебо.
** — смертность в первые 35 суток.
^#— для больных с диабетом, не получавших инсулин. Внутрибольничная смертность среди больных с диабетом, получавших инсулин, составила 16,9%.
^##— после многовариантного анализа различие в уровне смертности было статистически значимым только для больных, страдавших диабетом более 10 лет.
^ — приведена смертность среди больных с инсулиннезависимым диабетом. При наличии инсулинзависимого диабета внутрибольничная смертность составляла 10,1%.
^^ — для смертности в первые 42 дня.
^^^ — для смертности в первые 30 дней.

Сахарный диабет как состояние с потенциальной резистентностью к тромболизису

Тромболитическая терапия повышает выживаемость главным образом за счет раннего восстановления проходимости артерии, кровоснабжающей зону инфаркта [90, 91]. Однако часто современные схемы тромболитической терапии позволяют добиться лишь неполной реперфузии миокарда; она отмечается у 20-40% больных [92]. У 10-15% больных наблюдается повторная тромботическая окклюзия артерий, проходимость которых сначала была успешно восстановлена [45, 91-94]. При повторной окклюзии инфаркт миокарда протекает с большим количеством осложнений и более высокой внутрибольничной смертностью [94, 95].

С этой точки зрения факторы, способствующие образованию тромба или замедляющие его лизис, могут существенно повлиять на результат тромболитической терапии и клинический исход. В ряде исследований с использованием неинвазивных показателей реперфузии показано, что у больных с диабетом ее удавалось добиться реже, чем у больных без диабета [26, 96]. Частота реперфузии после направленного тромболизиса с применением катетеризации при окклюзии периферических артерий также существенно ниже у больных с диабетом [97].

Напротив, результаты ранней коронароангиографии в исследовании TAMI [13] свидетельствуют о практически одинаковой частоте восстановления проходимости артерии, кровоснабжающей зону инфаркта (по градации TIMI, проходимость 2-й степени и выше), у больных с диабетом и без него. В этом исследовании реперфузия считалась эффективной, когда проходимость артерии, кровоснабжающей зону инфаркта, достигала 2-3-й степени по градации TIMI. Однако недавние сообщения [91, 98] показывают, что благоприятный эффект тромболитической терапии наблюдается только при достижении полной реперфузии (3я степень по градации TIMI). В исследовании TAMI [13] у больных с диабетом частота ангиографически подтвержденной повторной окклюзии была такой же, как и у больных без диабета, хотя при диабете клинический диагноз повторного инфаркта (т.е. повторной окклюзии) ставился в 2 раза чаще.

Возможные механизмы резистентности к тромболизису при сахарном диабете

Неэффективность реперфузионной терапии может быть обусловлена влиянием нескольких факторов, в том числе состава тромба, активации тромбоцитов тромболитическими веществами или повышения концентрации ингибиторов тромболизиса [92, 94, 99, 100].

Ключевую роль в снижении эффективности тромболитической терапии и развитии предрасположенности к повторной окклюзии играют тромбоциты [99]. При наличии сахарного диабета агрегация тромбоцитов в участках окклюзии артерий может ускоряться. У таких больных тромбоциты реагируют на введение различных агонистов повышением адгезивности и агрегационной способности [101, 102]. Процент активированных тромбоцитов в крови больных с диабетом возрастает и при отсутствии клинических проявлений сосудистых поражений [103, 104]. Повышается также активность метаболического пути арахидоновой кислоты, вследствие чего синтез тромбоксана А₂ в тромбоцитах увеличивается [105]. Активация тромбоцитов более выражена у больных с диабетической ангиопатией. Однако она наблюдается и у больных с впервые выявленным диабетом, т.е. изменение функции тромбоцитов может быть следствием метаболических сдвигов, вторичных по отношению к диабету [101—103].

Полученные недавно данные указывают на то, что повышенное содержание ингибитора 1 активатора плазминогена (PAI-1; основного физиологического ингибитора активатора тканевого плазминогена, также продуцируемого эндотелиальными клетками) снижает вероятность восстановления проходимости артерии, кровоснабжающей зону инфаркта, после тромболитической терапии с использованием рекомбинантного активатора тканевого плазминогена (t-PA) [106, 107]. Сниженная фибринолитическая активность плазмы, обусловленная повышенным содержанием PAI-1, — характерный признак резистентности к инсулину и гиперинсулинемии [108, 109]. Проинсулин и инсулин усиливают экспрессию гена PAI-1 [110]. Таким образом, повышенная активность PAI-1 в крови при сахарном диабете с гиперинсули немией может частично объяснять более низкую частоту реперфузии у таких больных. R.P. Gray et al. [96] выявили у больных с диабетом, госпитализированных по поводу острого инфаркта миокарда, взаимосвязь между повышенным уровнем PAI-1 в крови, неэффективностью реперфузионной терапии (что было подтверждено ферментативными методами) и развитием повторного, внутрибольничного инфаркта. Особый интерес при лечении инфаркта у больных с диабетом представляют новые активаторы плазминогена с повышенной фибринолитической активностью и более высокой устойчивостью к подавляющему влиянию PAI-1 [111].

Поскольку для больных с диабетом характерно повышение частоты и скорости тромбообразования, то во время проведения тромболитической терапии и после нее у них, вероятно, имеется сдвиг динамических, протекающих одновременно процессов тромбоза и тромболизиса в сторону тромбоза [100].

Рис. 2. Факторы, определяющие неблагоприятный долгосрочный прогноз после инфаркта миокарда у больных с диабетом.

Отдаленная смертность связана прежде всего с существовавшим еще до инфаркта нарушением функции левого желудочка и повторным инфарктом миокарда. Развитию повторных инфарктов способствуют поражение сразу нескольких коронарных артерий и повышенная свертываемость крови. Вегетативные расстройства могут способствовать возникновению аритмий.

Долгосрочный прогноз

Смертность в отдаленные сроки после инфаркта миокарда у больных с диабетом выше, чем без него [4-6, 20, 22, 112-115]. С учетом уровня внутрибольничной смертности долгосрочный прогноз особенно неблагоприятен у больных диабетом женщин [114, 116]. Отдаленная смертность связана в первую очередь с повторным инфарктом миокарда и развитием застойной сердечной недостаточности [20, 26, 115, 117]. Эти положения остаются справедливыми и в эпоху тромболитической терапии [13, 26, 118].

Выживание и развитие осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы в течение ряда лет после инфаркта миокарда тесно связаны со следующими факторами риска: степенью нарушения насосной функции сердца; массой миокарда, подверженной риску последующей ишемии; повышенной склонностью к тромбообразованию; расстройствами вегетативной нервной системы [119, 120] (рис. 2).

Таблица 3. Нарушения процессов свертывания и фибринолиза, имеющие прогностическое значение при диабете

Функция левого желудочка после инфаркта миокарда

Ухудшение функции левого желудочка — решающий фактор, определяющий прогноз после инфаркта миокарда [119, 120] и способствующий снижению выживаемости больных с диабетом, перенесших инфаркт. Предполагается также, что у этих больных чаще развивается ишемическая кардиомиопатия, так как при диабете непораженный миокард может неблагоприятно влиять на метаболизм, структуру и функцию левого желудочка после инфаркта миокарда [12, 121].

Остаточная ишемия миокарда

При ишемической болезни сердца с поражением нескольких коронарных артерий имеется большее количеств о бляшек, склонных к разрыву, выше частота повторных инфарктов миокарда и уровень смертности [119, 120, 122]. Однако явная связь между выраженностью сосудистых поражений и возникнове нием последующих осложнений со стороны сердца отсутствует. У большинства больных разрыв бляшек и инфаркт миокарда наблюдаются при незначительном или умеренном стенозе коронарных артерий [123, 124]. Соответственно и вероятность развития повторного инфаркта при диабете связана не только с наличием выраженных (>70%) стенозов, но и с диффузной природой атеросклероза (см. табл. 1). Например, в исследовании TAMI [13] у больных определяли среднее количество сегментов коронарных артерий, где выявлялся хотя бы один стеноз >25%; показано, что при диабете поражение коронарных артерий носило более диффузный характер. По данным исследования CASS (Coronary Artery Surgery Study) [47], риск наличия более 11 сегментов со стенозом >50% у больных с диабетом почти в 2 раза выше, чем у больных без диабета. Более того, с помощью волоконно-оптической ангиоскопии показано, что при диабете гораздо чаще происходит изъязвление бляшек и образование тромбов в этих участках [125].

Общие факторы риска тромбогенеза

Относительно высокую частоту повторных инфарктов при диабете нельзя полностью объяснить тяжестью и распространенностью поражения коронарных артерий. Решающее значение для формирования тромба и, следовательно, для клинического исхода имеет соотношение между тромбогенными и тромболитическими факторами во время разрыва бляшки [100, 125]. Риск повторного инфаркта частично определяется некоторыми прогностически важными показателями гемостаза, которые могут иметь отношение к артериальной стенке, самой крови или к тому и другому вместе [126-131] (табл. 3).

По соотношению процессов свертывания крови и фибринолиза больные с диабетом очень напоминают больных, подверженных высокому риску сердечно-сосудистых заболеваний [101-104, 132-138] (см. табл. 3). Кроме того, внутрисосудистому тромбообразованию способствует изменение антикоагулянтных свойств эндотелия: усиление прокоагулянтной активности, опосредуемой тканевым фактором [139], экспрессия ингибитора 1 активатора плазминогена [140] и снижение активности эндогенных эндотелиальных ингибиторов агрегации тромбоцитов (окиси азота [56, 57] и простациклина [141, 142]).

Вегетативные расстройства

Функциональный дисбаланс вегетативной нервной системы сердца, проявляющийся снижением вагусной активности или повышением симпатической активности (о чем можно судить по снижению изменчивости частоты сердечных сокращений), способствует развитию желудочковой аритмии и внезапной смерти [119] и считается независимым фактором риска смерти после инфаркта миокарда [143, 144].

Результаты одного из исследований (Honolulu Heart Program) [145] показывают, что наличие сахарного диабета относится к прогностическим факторам внезапной смерти, и что эта предрасположенность связана с высоким риском смерти от аритмии. Вероятность внезапной смерти особенно высока у больных с диабетом и симптоматикой вегетативной нейропатии [146-148]. Хотя клиническая картина вегетативной нейропатии обычно развивается при длительном течении диабета, нарушение вегетативной регуляции работы сердца возникает уже на ранних стадиях заболевания [149, 150]. Снижение изменчивости частоты сердечных сокращений — характерный и особенно чувствительный признак ранней стадии вегетативной нейропатии при диабете [150, 151].

У больных с сахарным диабетом исчезает ночное доминирование парасимпатической нервной системы; днем преобладание тонуса симпатической нервной системы у них выражено больше, чем у лиц без диабета, что может способствовать возникновению сердечно-сосудистой патологии [152, 153].

Скрытая вегетативная недостаточность может увеличить тенденцию к возникновению желудочковой аритмии и сердечно-сосудистых осложнений после инфаркта. В этой связи следует отметить, что b-блокаторы, способность которых снижать частоту внезапной сердечной смерти и развития повторных инфарктов отчасти обусловлена повышением тонуса блуждающего нерва, особенно эффективны у больных с диабетом [154]. В нескольких исследованиях отмечено повышение частоты внезапной смерти у больных с диабетом, перенесших инфаркт миокарда [4, 26, 113, 117]; кроме того, в ряде исследований наблюдалась прямая корреляция между резким снижением изменчивости частоты сердечных сокращений и повышением смертности [25]. У больных, включенных в исследование CAST (Cardiac Arrhythmia Suppression Trial) и получавших плацебо, наблюдалась корреляция между наличием диабета и повышенным риском смерти от аритмии [117]. Причинная связь между диабетической вегетативной нейропатией сердца и повышенной смертностью, а также прогностической значимостью нейропатии остается неясной.

Лечение больных с диабетом после острого инфаркта миокарда

Неблагоприятное влияние диабета на ближайший и долгосрочный прогноз после инфаркта миокарда обусловлено различными механизмами; некоторые из них (например, диабетическая кардиомиопатия) при поступлении больного в стационар уже не поддаются коррекции. Поскольку при диабете особенно высок риск смерти, применение эффективных профилактических и лечебных мер может привести к существенному повышению выживаемости.

При инфаркте миокарда и сопутствующем диабете выраженное благоприятное действие оказывает тромболитическая терапия. Настолько же полезной у больных с диабетом и развивающимся инфарктом миокарда (группа высокого риска) может оказаться экстренная ангиопластика, если есть возможность ее проведения. По данным одного небольшого исследования [155], экстренная ангиопластика восстанавливала проходимость артерии, кровоснабжающей зону инфаркта, предотвращала повторную окклюзию и рецидив ишемии во время пребывания в стационаре более эффективно, чем тромболитическая терапия. Однако в трех из четырех исследований [155-158] показано, что размер инфаркта при проведении первичной ангиопластики или тромболизиса был практически одинаковым; кроме того, результаты работы крупного стационара свидетельствуют о том, что при использовании этих методов лечения уровень смертности во время пребывания в стационаре и через 3 года наблюдения также был одинаковым [159]. Проблема осложняется высокой частотой развития повторного стеноза после успешной ангиопластики у больных с диабетом [160], что наблюдается как при общепринятом лечении, так и при активной антитромбоцитарной терапии с использованием антител к рецепторам гликопротеина IIb/IIa [161]. Еще больше усложняет проблему недавно опубликованное сообщение о том, что у больных с диабетом смертность после ангиопластики выше, чем после коронарного шунтирования [162].

Эффективным средством вторичной профилактики инфаркта при диабете считается аспирин [163], однако исследование ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) не выявило снижения смертности среди больных с диабетом, получавших аспирин по 160 мг/сут [82]. Эти данные позволяют предположить, что при диабете для подавления синтеза тромбоксана А₂ требуются более высокие дозы аспирина [82, 105, 164].

Бета-блокаторы эффективно снижают частоту повторного инфаркта и внезапной смерти у больных с диабетом, вероятно, даже в большей степени, чем у больных без диабета [154, 165-167]. Рано начатое лечение инфаркта миокарда b-блокаторами снижало смертность на 13% у всех больных и на 37% у больных с диабетом, при этом снижение отдаленной смертности составило 33 и 48% соответственно [154]. В редких случаях при назначении этих препаратов, особенно кардиоселективных b₁-блокаторов, могут наблюдаться тяжелые побочные эффекты — нарушение регуляции уровня глюкозы в крови или ослабление ответной регуляторной реакции на гипогликемию [154, 168].

Значительное снижение смертности среди больных, перенесших инфаркт миокарда, связано в настоящее время с применением ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. В исследовании GISSI-3 (Gruppo Italiano per la Studio della Streptochinasi nell'infarto Miocardico) [169] продемонстрирова но заметное снижение смертности в течение первых шести недель после инфаркта миокарда среди больных с диабетом, получавших лизиноприл.

Хотя можно достаточно строго регулировать содержание глюкозы в периинфарктной зоне [79-81], остается неясным, влияет ли такая терапия на клинический исход. В недавно проведенном исследова нии [81] инфузии инсулина-глюкозы с последующим интенсивным курсом лечения инсулином снизили смертность в течение первого года после инфаркта миокарда. Чтобы лучше понять значение метаболических нарушений, характерных для диабета, во время ишемии миокарда, необходимо провести дополнительные исследования.

Результаты исследования 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) свидетельствуют об эффективности использования гипохолестеринемических препаратов для вторичной профилактики заболеваемости и смертности у больных со стенокардией или инфарктом миокарда в анамнезе [170]. Показано, что в группе больных с диабетом, получавших такое лечение, по сравнению с больными, получавшими плацебо, относительная смертность за 6летний период наблюдения составила 57%, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний — 64%, а риск их возникновения — 45% [171]. Было высказано предположение, что снижение частоты ишемических осложнений, наблюдаемое при проведении гипохолесте ринемической и антиоксидантной терапии, отчасти может быть обусловлено сохранением нормальной вазомоторной и антикоагулянтной функции эндотелия [172]. Улучшение регуляции уровня глюкозы в крови и применение антиоксидантов благотворно влияют на функцию эндотелия при диабете [59, 61, 173]; вероятно, такая терапия может снижать частоту сердечно-сосудистых осложнений.

Итак, современные данные свидетельствуют о том, что при остром инфаркте миокарда у больных с сахарным диабетом стандартное лечение должно включать в себя тромболитическую терапию (при отсутствии специфических противопо казаний). Раннее лечение должно также включать аспирин, блокаторы b-адренергических рецепторов и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Эту терапию следует продолжать длительное время наряду с активным снижением уровня холестерина и улучшением регуляции содержания глюкозы в крови.

Ссылка на оригинальную публикацию (со списком литературы)

20.11.2008 | Какие сахароснижающие препараты лучше?

19.11.2008 | Розувастатин при ХСН ничего не меняет.

18.11.2008 | Догоспитальный тромболизис снижает летальность

16.11.2008 | Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты при ХСН

14.11.2008 | Сон должен быть достаточным.

12.11.2008 | Наушники могут нарушать работу кардиостимуляторов

10.11.2008 | Новая система допуска врачей к оказанию медпомощи.