Специалистам

Инфаркт миокарда, ИБС, острый коронарный синдром

Тромболитическая терапия

Стабильная стенокардия

Атеросклероз

Артериальная гипертензия

Разное

Общие вопросы кардиологии

Сердечная недостаточность, кардиомиопатии

Аритмии

Кардиореанимация. Статьи и новости.

Веб семинар по мерцательной аритмии

Веб семинар по внезапной смерти

Кардиохирургия

Тромбовазим

Реклама на сайте

Веб семинар по инфаркту миокарда

Веб семинар по сердечной недостаточности

Посетителям

Ишемическая болезнь сердца

Сердечная недостаточность

Атеросклероз

Гипертоническая болезнь

Разное

Каталог

Практические основы применения сердечных гликозидов при хроничекой сердечной недостаточности

Препараты дигиталиса применяются для лечения хронической сердечной недостаточности (ХСН) с 1785 г. Терапевтическое действие сердечных гликозидов (СГ) обусловлено прежде всего положительным инотропным эффектом (повышение силы и скорости сокращения миокарда), что определяет основное показание к их использованию — нарушение сократительной функции миокарда. Сердечное сокращение делается более коротким и экономичным в энергетическом отношении. Однако этот же эффект ограничивает использование СГ при митральном стенозе.

Отрицательный хронотропный эффект (снижение функции автоматизма синусового узла), больше выраженный у неполярных СГ, способствует осуществлению полноценной диастолы, улучшает энергетический и электролитный обмены в миокарде, но он же сдерживает применение СГ при выраженной брадикардии и недостаточности клапанов аорты.

Отрицательный дромотропный эффект СГ, т. е. увеличение эффективного рефрактерного периода атриовентрикулярного (АВ) соединения позволяет купировать или урежать наджелудочковые ахикардии и тахиаритмии (исчезновение дефицита пульса). Однако при синдроме Вольфа–Паркинсона–Уайта СГ противопоказаны, так как, замедляя АВ-проводимость, они провоцируют развитие пароксизмальной тахикардии. Положительный батмотропный эффект (повышение возбудимости миокарда) проявляется только в субтоксических дозах или при гипокалиемии и гиперкальциемии.

Применяемые в настоящее время СГ классифицируют по физико-химическим свойствам, в значительной мере определяющим особенности их терапевтического действия и фармакокинетики: на полярные (гидрофильные) — строфантин, коргликон; неполярные (липофильные) — дигитоксин; относительно полярные — дигоксин, ланатозид-С. Биодоступность дигитоксина — 90–100 %, дигоксина — 50–80 %, ланатозида —15–45 %, а строфантина и коргликона — не более 5 %. Биодоступность пероральных СГ зависит от кислотности желудочного сока (при гиперацидных состояниях большая часть препаратов разрушается) и моторики кишечника. Полярные СГ практически не проникают в соединительную ткань, что снижает объем их распределения и обусловливает более высокую концентрацию в крови у пожилых людей и больных с ожирением. Они почти полностью выводятся с мочой, поэтому при нарушенной функции почек рекомендуется назначать дигитоксин. Неполярные СГ абсорбируются в кишечнике и метаболизируются преимущественно в печени, поэтому при гепатитах, циррозах, почечно-печеночном блоке препаратом выбора являются полярные гликозиды.

У больных ХСН, вызванной систолической дисфункцией левого желудочка, преобладают опосредованные вазодилатирующие влияния СГ на артериолы и вены, поэтому в/в введение СГ уменьшает периферическое сопротивление сосудов (постнагрузку) и давление в легочных капиллярах (преднагрузку), что сопровождается увеличением сердечного выброса, несмотря на снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС).

Благоприятный клинический эффект СГ при длительном применении у больных ХСН связан также со способностью этих препаратов подавлять повышенную активность симпатоадреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем. В терапевтических дозах СГ повышают активность парасимпатической вегетативной нервной системы и снижают активность симпатической. В токсических дозах увеличивают активность симпатической нервной системы, что проявляется усиленным высвобождением норадреналина.

Чувствительность к СГ повышается при наличии следующих факторов: у пациентов пожилого возраста, при уменьшении размеров функционирующего миокарда (ишемия и инфаркт миокарда, миокардит, кардиомегалия), электролитных расстройствах (гипокалиемия, гипомагниемия, гиперкальциемия), легочной, почечной (для дигоксина и ланатозида) и тяжелой печеночной недостаточности (для дигитоксина), гипотиреозе, при совместном применении с такими препаратами, как диуретики, симпатомиметические амины, бета-адреноблокаторы, эуфиллин, хинидин, октадин, амиодарон, пропафенон, верапамил, дилтиазем, нифедипин, клонидин, диазепам, индометацин, ибупрофен, анаболические стероиды, витамины В1, В2, В6, метилурацил, АТФ, тетрациклин, эритромицин, циклоспорин.

Эффективность терапевтических доз СГ снижается при гипертиреозе, совместном применении с антацидами, холестирамином, фенобарбиталом, дифенином, гидралазином, активированным углем, отрубями, блеомицином, винкристином, доксорубицином, циклофосфаном, цитарабином, неомицином, рифампицином, сульфасалазином и на фоне лучевой терапии.

В связи с многообразием и изменчивостью факторов, определяющих чувствительность к СГ, для длительного приема целесообразно внутрь назначать малые дозы препаратов — не более 0,25 мг/сут дигоксина или эквивалентные дозы других средств. При этом полностью проявляется их экстракардиальное нейромодуляторное действие, т. е. снижается активность симпатоадреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем и увеличивается плотность бета-2-адренорецепторов лимфоцитов, и не выражены инотропный и противоаритмический эффекты. Такой режим дозирования позволяет значительно снизить частоту возникновения токсических побочных эффектов у больных ХСН. Это тем более оправданно, так как зависимость положительного инотропного эффекта СГ от дозы препарата не является линейной — 2/3 кардиотонического эффекта полной дозы препарата достигается и при назначении ее половины.

Абсолютными противопоказаниями к назначению СГ являются: гликозидная интоксикация (или подозрение на нее) и АВ-блокада II–III степени. Относительные противопоказания: желудочковые аритмии, синдром слабости синусового узла, выраженная синусовая брадикардия (ЧСС < 50), мерцательная аритмия с редким ритмом желудочков, АВ-блокада I степени; синдром Вольфа–Паркинсона–Уайта (риск ускорения антеградного проведения по дополнительному пучку с развитием желудочковой тахикардии или фибрилляции желудочков), гипертоническое сердце при фракции выброса более 40 %, постинфарктный период при отсутствии фибрилляции предсердий (фракция выброса более 35 %), гипокалиемия, гиперкальциемия, почечная недостаточность, легочно-сердечная недостаточность III степени. При терапевтических концентрациях дигоксина в крови электроимпульсная терапия не увеличивает риска возникновения аритмий. Лишь при гликозидной интоксикации электроимпульсная терапия предрасполагает к развитию желудочковой тахикардии.

Оценка эффективности дигиталисной терапии. Признаками оптимального насыщения гликозидами является субъективное улучшение состояния, уменьшение размеров застойной печени и отеков, увеличение диуреза. Снижение ЧСС до 60–70 уд/мин не считается надежным критерием для определения эффективности дигиталисной терапии ни при мерцательной аритмии, ни у больных с синусовым ритмом, так как влияние СГ на синусовый и АВ-узлы зависит в основном от соотношения между симпатической и парасимпатической активностью и не коррелирует с их инотропным действием.

Одной из задач лечения ХСН является повышение толерантности к физической нагрузке, поэтому оценивать эффективность СГ следует по величине ЧСС в условиях покоя, а также по выраженности клинических проявлений ХСН на пике умеренной дозированной физической нагрузки (ЧСС не более 120 в мин).

Несмотря на двухвековой опыт клинического использования сердечных гликозидов для лечения ХСН, не существует общепринятых критериев оценки их клинической и гемодинамической эффективности. Признаками остаточного насыщения сердечными гликозидами считаются: изменения ЭКГ в виде удлинения PQ, уменьшение амплитуды зубца T, снижение сегмента ST, укорочение интервала QT и особенно — появление типичной «корытообразной» формы конечной части желудочкового комплекса. Характерная «корытообразная» депрессия сегмента ST лучше всего регистрируется в отведениях ЭКГ с высоким зубцом R. При исходно неизмененной до лечения гликозидами кардиограмме вышеперечисленные изменения конечной части желудочкового комплекса ЭКГ наиболее часто появляются в левых грудных отведениях, а также от задней стенки левого желудочка. Отметим, что удовлетворительный терапевтический эффект может быть получен в результате длительного применения небольших доз СГ и при отсутствии этих признаков. «Гликозидные» изменения ЭКГ трудно распознать у больных с гипертрофией левого желудочка или с блокадой левой ножки пучка Гиса. Вместе с тем характерная вогнутость сниженного сегмента ST может указывать на то, что пациент принимает сердечные гликозиды. Нормализация интервала QT у больных с гипертрофией левого желудочка или с блокадой левой ножки пучка Гиса также может свидетельствовать о приеме препаратов наперстянки, так как при этой патологии интервал QT обычно удлинен.

Принципы применения СГ. Лечение СГ проводится в 2 этапа: 1-й — введение препарата в количестве, достаточном для получения гемодинамического и клинического эффектов (дигитализация) и 2-й —проведение поддерживающей терапии. Выделяют быструю, умеренно быструю и медленную дигитализацию. Быстрая дигитализация, необходимость в которой возникает крайне редко, часто приводит к гликозидной интоксикации (в 40–50 % случаев).

Умеренно быстрая дигитализация осуществляется в течение 3 сут: в первые 2 дн — по 50 % насыщающей дозы, на 3-й — остальную часть (с учетом экскреции гликозида). Эта методика применяется для лечения больных тяжелой ХСН. Эталонным препаратом для приема внутрь считается дигоксин (таблица).

В 1-й день назначают 1 мг (2 раза по 0,5 мг) дигоксина, что составляет чуть больше 50 % средней насыщающей дозы. С учетом суточной экскреции 0,33 мг препарата (33 %) ко 2-м суткам в организме остается 0,67 мг дигоксина. На 2-й день вновь назначают 1 мг препарата. Экскреция за 2-е сутки составляет 0,56 мг (33 % от 1,67 мг). К началу 3-го дня в организме остается 1,11 мг дигоксина. На 3-й день больному дают 0,75 мг препарата. Суммарная доза при этом составляет 1,86 мг, что практически соответствует средней насыщающей дозе. В дальнейшем для поддержания насыщающей дозы необходимо назначать дозу дигоксина, равную суточной экскреции, — 0,6 мг (33 % от 1,86 мг).

Медленная дигитализация наиболее распространенная, удобная и наименее опасная в плане развития аритмий. Больной ежедневно получает постоянную дозу сердечных гликозидов и через 5 периодов полувыведения (Т1/2) суточная экскреция вводимого препарата достигает уровня ежедневно вводимой фиксированной дозы, которая становится поддерживающей. При этом содержание сердечных гликозидов в крови стабилизируется при выбранной ежедневной дозе. Если через 5 Т1/2 ожидаемый эффект не появляется, необходимо увеличить суточную дозу, после чего через 5 Т1/2 достигается максимальный клинический эффект. При этом наибольший риск развития гликозидной интоксикации будет наблюдаться в течение 5 Т1/2 выбранного препарата.

При выборе ежедневной фиксированной дозы для медленной дигитализации целесообразно ориентироваться на среднюю поддерживающую дозу. Вместе с тем, ежедневная фиксированная доза в каждом случае может варьироваться в зависимости от причины развития ХСН и чувствительности конкретного больного к СГ. В дальнейшем используется непрерывное или прерывистое лечение подобранной поддерживающей дозой (допускается перерыв в приеме препарата 1 раз в 7–10 дн).

Смена способа введения сердечных гликозидов
Наибольшие трудности из-за опасности дигиталисной передозировки возникают при назначении вводимых в/в строфантина и коргликона для терапии обострения ХСН на фоне предшествующего перорального лечения СГ. Перед сменой способа введения следует сделать перерыв в терапии СГ, его длительность зависит от свойств и дозы препарата, принимаемого внутрь. Первые дозы строфантина или коргликона должны быть минимальными и вводиться под контролем ЭКГ.

При переходе от гликозида, вводившегося в/в, к пероральному препарату необходимо придерживаться следующего алгоритма:
1) определить, какой процент от средней поддерживающей дозы составляет индивидуальная поддерживающая доза вводимого в/в препарата;
2) подобрать индивидуальную поддерживающую дозу СГ для приема внутрь (она должна составлять ту же часть средней поддерживающей дозы, что и доза препарата, вводимого в/в);
3) назначить пероральный препарат на следующий день после отмены в/в введения гликозидов.
Например, оптимальный терапевтический эффект у больного достигнут при использовании строфантина в дозе 0,125 мг (0,25 мл 0,05%-го раствора), что составляет 50 % средней поддерживающей дозы. Для поддерживающего лечения выбран целанид в дозе 0,4 мг (его средняя поддерживающая доза — 0,8 мг). Целанид следует принять на следующий день после отмены строфантина.

Данный способ прост и позволяет почти полностью устранить риск развития гликозидной интоксикации. Однако при подобной тактике со 2-го по 6-й день лечения дигоксином и целанидом и со 2-го по 14-й день приема дигитоксина возможно незначительное уменьшение суммарного содержания СГ в крови и ухудшение клинического состояния больного. Но эти явления временные и редко вызывают стойкое нарастание ХСН.

Гликозидная интоксикация
Она наблюдается у 5–15 % стационарных больных, получающих СГ. Характерные для терапии СГ изменения ЭКГ (удлинение PQ и корытообразная форма конечной части QRS) нельзя безоговорочно отнести ни к терапевтическим, ни к токсическим эффектам. По современным представлениям, их следует считать признаками чрезмерной и иногда опасной дигитализации, например у больных, недавно перенесших инфаркт миокарда.

Типичными для гликозидной интоксикации считаются желудочковые экстрасистолы по типу би- или тригеминии, политопная (полиморфная) желудочковая экстрасистолия, непароксизмальная тахикардия из АВ-узла, АВ-блокада любой степени. В результате интоксикации сердечными гликозидами могут развиться практически любые нарушения ритма, редко — трепетание предсердий и блокада ножек пучка Гиса. Причем у одного и того же больного на протяжении короткого периода времени могут возникать разные нарушения ритма и проводимости сердца. Следует помнить, что если на ЭКГ одновременно появляются признаки усиления автоматизма и нарушения проводимости, то в первую очередь необходимо заподозрить интоксикацию сердечными гликозидами. Отметим, однако, что интоксикация СГ — это клинический диагноз, и по одним лишь данным ЭКГ его не верифицируют.

Почти у половины больных единственным проявлением гликозидной интоксикации служат следующие экстракардиальные признаки: желудочно-кишечные расстройства — анорексия, тошнота, рвота, понос, боли в животе, нарушения всасывания, и неврологические — головная боль, слабость, расстройства зрения, бессонница, судороги, спутанность сознания, заторможенность, потеря ориентации, делирий.

Лечение дигиталисной интоксикации начинается прежде всего с отмены СГ. Далее следует назначить 50–100 г активированного угля или 4–8 г холестирамина, определить содержание электролитов (калия, натрия, кальция) в крови, проводить непрерывное мониторирование ЭКГ. Препаратами выбора для лечения гликозидной интоксикации являются фенитоин и лидокаин. При назначении препаратов калия необходимо соблюдать осторожность: в/в введение показано больным с подозрением на гликозидную интоксикацию при падении уровня калия в крови ниже 4 мэкв/л, а при наличии АВ-блокады II степени — лишь больным с уровнем калия ниже 3 мэкв/л. При брадиаритмиях назначают атропин, а в случае его неэффективности прибегают к временной электрической стимуляции сердца.

Специфическим антидотом являются Fab-фрагменты специфических антител к дигоксину, выделяемые из крови иммунизированных баранов (препараты «Дигибид» или «Дигиталис-Антидот ВМ»). Они связываются с дигоксином и дигитоксином и образуют иммунный комплекс, выводимый почками.

Место сердечных гликозидов в лечении ХСН
С появлением петлевых диуретиков, периферических вазодилататоров и негликозидных инотропных средств, пригодных для в/в введения, показания к внутривенному введению СГ для купирования сердечной астмы и отека легких значительно сузились. Единственным патогенетически обоснованным показанием для этого остаются наджелудочковые тахиаритмии. При этом препаратом выбора является дигоксин, в меньшей степени — ланатозид.

Из-за высокого риска развития опасных для жизни аритмогенных побочных эффектов в/в введение СГ противопоказано в остром периоде инфаркта миокарда и при хроническом легочном сердце.

При решении вопроса о целесообразности назначения СГ внутрь важно учитывать не столько выраженность клинических проявлений ХСН, сколько основной механизм ее развития у больного. В качестве кардиотонических средств СГ не следует назначать больным с ХСН, обусловленной диастолической дисфункцией левого желудочка, и при состояниях с высоким сердечным выбросом (тиреотоксикоз, анемия, ожирение, цирроз печени). Спорным остается вопрос о целесообразности длительной терапии гликозидами больных с ХСН при системной и легочной артериальной гипертензии, аортальном стенозе (клапанном, надклапанном и подклапанном), аортальной или митральной регургитации, дефекте межжелудочковой перегородки, открытом артериальном протоке, хроническом легочном сердце при отсутствии мерцательной аритмии.

По современным представлениям, патогенетически обоснованным можно считать назначение СГ внутрь больным с умеренной или тяжелой ХСН, вызванной систолической дисфункцией левого желудочка (постинфарктный кардиосклероз, дилатационная кардиомиопатия, миокардит).

Общепризнанно, что СГ особенно эффективны у больных с ХСН II–IV ФК по NYHA в сочетании с мерцательной аритмией. В этом случае они повышают сократимость миокарда левого желудочка и улучшают его наполнение за счет замедления сердечного ритма и увеличения продолжительности диастолы.

При стабильном течении ХСН многие больные с синусовым ритмом могут обходиться без приема СГ внутрь, если получают адекватную терапию диуретиками и периферическими вазодилататорами, как правило — комбинацию тиазидового диуретика и ингибитора АПФ, иногда с добавление изосорбида динитрата или гидралазина.

Целесообразно назначать гликозиды больным с синусовым ритмом при ХСН III–IV ФК, фракции выброса левого желудочка меньше 35% и при наличии ритма галопа, если не удается достигнуть стабилизации состояния с помощью комбинации диуретика и иАПФ.

Алгоритм выбора медикаментозной терапии у больного с ХСН при синусовом ритме можно представить следующим образом. (Каждое последующее назначение предусматривает, что предыдущее было не эффективным.)

А. При ХСН с преимущественно нарушенной систолической функции миокарда:
 1. При ХСН I и II функциональных классов:
   а) ингибиторы АПФ;
   б) диуретики;
   в) сочетание ингибиторов АПФ с диуретиками.
     Дополнительно:
       а) при АГ – альфа-адреноблокаторы (празозин, доксазозин);
       б) при ИБС – нитраты.
     При стойком сохранении симптомов ХСН или при плохой переносимости ингибиторов АПФ:
       а) сочетание изосорбида динитрата с гидралазином и диуретиками;
       б) сердечные гликозиды.
 2. При ХСН III и IV функциональных классов:
   а) сочетание диуретиков с ингибиторами АПФ и СГ;
   б) сочетание диуретиков с ингибиторами АПФ и СГ + нитраты;
   в) сочетание диуретиков с ингибиторами АПФ и СГ + нитраты+ гидралазин;
   г) сочетание диуретиков с ингибиторами АПФ и СГ + нитраты + бета-адреноблокаторы в низких дозах.
 3. При выраженной артериальной гипотензии:
   а) диуретики и СГ;
   б) малые дозы ингибиторов АПФ (после повышения АД).
 4. При выраженной почечной недостаточности с нормальным или повышенным АД:
   а) гидралазин с нитросорбидом и диуретиками;
   б) петлевые диуретики.
 5. При дилатационной кардиомиопатии:
   а) вазодилататоры (нитраты, нитропруссид натрия) при контроле за ОЦК и содержанием натрия;
   б) ингибиторы АПФ;
   в) бета-адреноблокаторы (преимущественно при тахикардии на фоне идиопатической кардиомиопатии);
   г) сердечные гликозиды (преимущественно при тахисистолической форме мерцательной аритмии).
Б. При преимущественно нарушенной диастолической функции миокарда:
 1. При ХСН I и II функциональных классов (СГ не показаны):
   а) диуретики.
 2. При ХСН III и IV функциональных классов:
   а) диуретики;
   б) ингибиторы АПФ;
   в) блокаторы кальциевых каналов;
   г) бета-адреноблокаторы в низких дозах;
   д) нитраты.
   СГ не показаны, если нет фибрилляции предсердий или наджелудочковой тахикардии
 3. При гипертрофической кардиомиопатии:
   а) бета-адреноблокаторы (при противопоказаниях к их применению — верапамил или дилтиазем).

В заключение подчеркнем, что, согласно современным рекомендациям по лечению сердечной недостаточности (ACC/AHA, 2001), сердечные гликозиды целесообразно назначать больным с ХСН стадии С (пациентам с морфологическими изменениями сердца, сочетающимися с клиническими и инструментальными проявлениями левожелудочковой недостаточности) и стадии D (рефрактерная, конечная стадия ХСН с выраженными необратимыми морфологическими изменениями и частично обратимыми функциональными изменениями). При этом, в соответствии с современными представлениями доказательной медицины, рекомендации по назначению СГ соответствуют I классу и уровню очевидности «А», что свидетельствует о научной и практической обоснованности применения данных препаратов, подтвержденной в нескольких многоцентровых, плацебоконтролируемых исследованиях. Согласно последним данным, СГ не только улучшают качество жизни и клиническую симптоматику у больных с ХСН, но и существенно снижают комбинированный риск смертности и частоты госпитализаций. Несмотря на то что многие СГ используются в повседневной практике, лишь дигоксин является наиболее широко применяемым в США препаратом и единственным гликозидом, оцененным в плацебоконтролируемых исследованиях.

Литература:

1. Клиническая фармакология и фармакотерапия внутренних болезней: Учебно-методическое пособие /Л.Л. Бобров, В.В. Гайворонская, А.Г. Обрезан и др. СПб.: ВМедА. 2000. 365 c.
2. The Merck Manual of diagnosis and therapy (seventeenth edition) // Ed. by M.H. Beers and R. Berkow. USA, Phyladelphia, Pensilvania: National Publishing Company. 1999. 2833 p.
3. Braunwald E. Heart disease: a textbook of cardiovascular medicine. 4th ed. / Ed. E.Braunwald. Philadelphia.: Sounders. 1992. 1874, XIIV p.
4. ACC/AHA Guidelines for the Evaluation and Management of Chronic Heart Failure in the Adult // J. of the American College of Cardiology. 2001. December, № 11.

Терра Медика №2, 2002

Каталог

Реклама на сайте

Последние новости