Суточное мониторирование артериального давления (СМАД) предоставляет сведения об изменениях артериального давления (АД) на протяжении 24-часового цикла бодрствования и сна, что существенно дополняет информацию, получаемую при традиционных измерениях АД. Однако появление новых фактов неизбежно сказалось на концептуальных и практических аспектах лечения гипертонической болезни (ГБ). Если раньше критерием эффективности антигипертензивной терапии считалось достижение целевого уровня АД на приеме у врача, то сейчас актуален не только адекватный контроль среднего АД за сутки, но, возможно, и модификация «неблагополучного» суточного паттерна АД.

Есть данные, что среднесуточное АД при артериальной гипертензии более тесно связано с поражением органов-мишеней и сердечно-сосудистым прогнозом, нежели итоги традиционных измерений [1]. Также хорошо известно, что отсутствие адекватного снижения АД в период ночного сна — независимый фактор сердечно-сосудистого риска [2], как, впрочем, и чрезмерный утренний подъем АД [3]. Существует мнение, что высокая вариабельность АД в течение дня или ночи тоже является неблагоприятным в прогностическом отношении симптомом [1].

Между тем наблюдается дефицит сведений о том, как антигипертензивные средства длительного действия влияют на среднесуточные гемодинамические показатели и основные компоненты 24-часового профиля АД у больных с ГБ. Это и стало целью данной работы.

Методы исследования и характеристика обследуемых пациентов

Проведен анализ антигипертензивной активности 5 препаратов – характерных представителей различных групп антигипертензивных средств: ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эналаприла (5–20 мг/сут.), дигидропиридинового антагониста кальция нитрендипина (10–40 мг/сут.), кардиоселективного бета-блокатора атенолола (25–100 мг/сут.), альфа1-адреноблокатора доксазозина (1–4 мг/сут.) и лекарства центрального действия агониста имидазолиновых рецепторов моксонидина (0,2—0,4 мг/сут.). Группы обследуемых пациентов были рандомизированы и сопоставимы по возрасту, полу, степени сердечно-сосудистого риска, а также по уровню АД при традиционном и амбулаторном исследовании (табл. 1). Лица с III стадией ГБ в исследование не включались.

Таблица 1. Характеристика групп обследуемых пациентов (X±dX)

Контрольные исследования АД выполнялись до начала терапии и после 4 нед. монотерапии при условии регулярного приема исследуемых препаратов 1 раз в сутки в утренние часы. Помимо традиционных измерений АД для объективизации антигипертензивного эффекта применялось СМАД. Мониторирование выполняли в течение 26—27 ч. В соответствии с общепринятыми рекомендациями, интервалы между измерениями АД в дневное время составляли 15 мин., в ночное время — 30 мин. СМАД старались проводить в условиях повседневной деятельности пациента. Для регистрации изменений психоэмоциональной и физической активности во время СМАД обследуемые вели специальный дневник. На основе записей в нем по завершении СМАД производилась коррекция временных интервалов дня и ночи с целью максимально точного соответствия периоду сна и бодрствования. После предварительной обработки данных, включающих выбраковку некорректных измерений и результатов первых часов исследования, производился математический анализ всей совокупности удачных измерений с расчетом следующих показателей:
1)cреднее систолическое АД (САД), диастолическое АД (ДАД) и пульсовое АД (ПАД) за сутки, день и ночь в мм рт.ст. (рассчитывалось как среднее арифметическое итогов всех измерений за данный промежуток времени);
2)вариабельность систолического АД (ВСАД) и диастолического АД (ВДАД) за сутки, день и ночь в мм рт.ст. (рассчитывалась как величина стандартного отклонения от среднего значения АД за данный промежуток времени);
3)cтепень ночного снижения систолического АД (СНССАД) и диастолического АД (СНСДАД) в процентах (рассчитывалась по формуле: (АДдень- АДночь)х100/ АДночь);
4)величина и скорость утреннего подъема систолического АД (ВУПСАД и СУПСАД) и диастолического АД (ВУПДАД и СУПДАД) (рассчитывалась по формулам: АДутро-АДночь, мм рт.ст. и (АДутро-АДночь)/ t, мм рт.ст./ч.).

Для оценки достоверности изменений того или иного показателя в процессе лечения использовали «парный» Т-критерий Стьюдента.

Результаты исследования

Анализ гемодинамических эффектов перечисленных лекарственных средств показывает, что выраженность снижения АД была неодинаковой при использовании различных методов оценки АД. Так, если в качестве контроля использовать данные традиционных измерений АД, то величина гипотензивного действия для каждого из лекарств будет ощутимо больше, чем при ориентации на итоги СМАД (табл. 2). Однако и в том, и в другом случае изменения АД были достоверными для всех средств, за исключением моксонидина, который не оказывал значимого влияния на среднесуточное АД, хотя достоверно снижал среднее АД за день.

Таблица 2. Выраженность снижения АД при лечении различными антигипертензивными средствами (DX±dDX)

Примечание: * — достоверное снижение АД в процессе лечения.

Пульсовое АД при традиционном измерении снижалось на фоне лечения нитрендипином и атенололом. Однако среднесуточное пульсовое АД значимо уменьшалось только при назначении эналаприла (рис. 1).

Рис. 1. Динамика среднесуточного ПАД при лечении различными препаратами (звездочками отмечены значимые изменения, p<0,05).

Особый интерес представляет то, как действуют те или иные средства на различные компоненты суточного профиля артериального давления (рис. 2—5). Среднее АД в течение дня эффективно снижали все препараты, в то время как среднее АД в течение ночи оказалось более устойчивым к действию симпатолитических агентов — атенолола и моксонидина (рис. 2). Ни один из препаратов (при утреннем приеме) не увеличивал степень ночного снижения АД, однако атенолол и эналаприл вызывали обратное действие по отношению к систолическому АД, что может быть выгодным у больных ГБ с избыточным снижением АД в период сна (рис. 3). Вариабельность АД в течение дня, ночи и суток была устойчива к действию большинства препаратов, за исключением атенолола, который значимо снижал изменчивость диастолического АД в течение суток (рис. 4). Величина утреннего подъема АД уменьшалась только при лечении атенололом (рис. 5), а моксонидин обладал обратным действием. Скорость утреннего подъема АД не уменьшало ни одно из исследуемых лекарств. Качественная динамика показателей «нагрузки давлением» (индексы времени и площади) была практически идентична таковой для среднесуточного АД.

Рис. 2. Выраженность снижения среднего АД за ночь при лечении различными препаратами.

Рис. 3. Динамика степени ночного снижения АД в процессе антигипертензивного лечения.

Рис. 4. Изменения среднесуточной вариабельности АД в процессе антигипертензивного лечения.

Рис. 5. Воздействие исследуемых лекарств на величину утреннего подъема АД.

Обсуждение

Исследования суточных колебаний АД показывают, что АД, регистрируемое в кабинете врача, может оказаться недостаточно объективным критерием эффективности лечения больных с артериальной гипертензией. Во-первых, результаты врачебных измерений может искажать реакция пациента на «белый халат»; во-вторых измерения на пике действия лекарства могут не отражать последующей негативной динамики АД к окончанию междозового интервала; в-третьих, данные врачебного определения АД не позволяют оценить того, как тот или иной препарат воздействует на суточный профиль АД в целом. Применение СМАД для контроля результативности лечения артериальной гипертензии позволяет преодолеть недостатки традиционного метода измерения АД. Следовательно, еще одной важной задачей антигипертензивной терапии является адекватное снижение среднесуточного АД и, возможно, коррекция или предупреждение развития неблагоприятных в прогностическом отношении изменений 24-часового профиля АД.

Из результатов нашей работы следует, что использование традиционных измерений АД для определения величины антигипертензивного эффекта приводит к его существенной переоценке по отношению к результатам СМАД. Такого рода факты можно обнаружить и в других исследованиях [4–6]. Считается, что антигипертензивное лечение приводит к уменьшению выраженности эффекта «белого халата» — прессорной реакции пациента на измерение АД в медицинском учреждении. Однако в случае первичного обследования больных ГБ, уже получающих лечение, не отмечено уменьшения эффекта «белого халата» [7]. Следовательно, при повторных контрольных врачебных измерениях АД наблюдается «привыкание» пациентов к обстановке медицинского учреждения, что само по себе уменьшает выраженность тревожной прессорной реакции и приводит к искусственному завышению гипотензивного действия того или иного препарата.

Таким образом, СМАД – надежный и объективный метод контроля эффективности антигипертензивного лечения. Характерно, что два способа оценки АД существенно различались при определении терапевтического влияния лекарств на пульсовое АД, которое считается важным предиктором сердечно-сосудистых осложнений [8]. Из итогов традиционных измерений следует, что ПАД уменьшают нитрендипин и атенолол, в то время как при СМАД отмечалось значимое уменьшение среднесуточного ПАД только на фоне терапии эналаприлом. В доступной литературе мы не обнаружили сведений по указанному вопросу. Однако возможно, что снижение среднесуточного ПАД является важным элементом гемодинамической реализации ангио- и кардиопротекторного эффекта блокады ангиотензина II.

Представляет интерес то, как различные антигипертензивные средства влияют на суточный профиль АД. Так, если среднее АД за день достоверно снижали все исследуемые средства, то изменения среднего АД за ночь при лечении атенололом и моксонидином не достигли статистической значимости. Это означает, что данные лекарства эффективнее в часы бодрствования, нежели в период ночного сна. Логичным представляется объяснение недостаточного гипотензивного действия ночью с позиций естественного ослабления адренергических влияний во сне. Ведь блокада симпатических эффектов является главной точкой приложения в реализации антигипертензивного действия как атенолола, так и моксонидина.

Степень ночного снижения АД при утреннем приеме лекарств 1 раз в сутки не изменялась или уменьшалась (лечение атенололом и эналаприлом), что представляется закономерным, поскольку можно ожидать некоторого дефицита гипотензивного эффекта ночью - к окончанию междозового интервала. Однако уменьшение выраженности ночного снижения АД при лечении атенололом можно объяснить и менее значительным гипотензивным действием лекарства во время сна. Атенолол способствует сглаживанию и уменьшению амплитуды циркадианных колебаний АД, что может быть полезным для пациентов с избыточным снижением АД или нормальным АД ночью [9].

Исследователи полагают, что существующие антигипертензивные средства не способны уменьшить повышенную вариабельность АД у больных с ГБ [10], а отдельные лекарства могут даже увеличить ее [11]. Однако многие авторы приводят и обнадеживающие факты [12–13]. Наши данные свидетельствуют о том, что исследуемые лекарства не оказали значимого действия на вариабельность АД в течение дня и ночи. Лишь атенолол снижал среднесуточную изменчивость диастолического АД. К сожалению, в доступной литературе мы не нашли сведений о воздействии атенолола на вариабельность АД, хотя имеется информация об эффективности других кардиоселективных бета-блокаторов [13].

Выраженный утренний подъем АД рассматривают как независимый фактор сердечно-сосудистого риска, поскольку в утренние часы существенно (примерно на 70 %) повышена частота неблагоприятных кардиоваскулярных событий — инфарктов, аритмий, инсультов [3]. Следовательно, способность лекарства модифицировать величину и скорость утреннего повышения АД имеет большое значение. Из исследуемых лекарств только атенолол уменьшал величину утреннего подъема АД. Близкие результаты получены Ф.И. Комаровым при изучении другого кардиоселективного бета-блокатора небиволола [14]. Было обнаружено, что среди прочих антигипертензивных средств (эналаприл и нифедипин продленного действия) небиволол в наибольшей мере снижал двойное произведение в утренние часы.

Таблица 3. Действие исследуемых лекарств на различные компоненты суточного профиля АД

Примечание: пустые ячейки — эффект не доказан.

Таким образом, рассматриваемые антигипертензивные средства в средних дозах при однократном приеме в сутки и сходной выраженности гипотензивного эффекта различались по своему действию на разные компоненты суточного профиля АД у больных ГБ (табл. 3). Эти особенности необходимо учитывать при выборе препарата для коррекции повышенного АД у больных с ГБ.

Литература:

Staessen J.A., Asmar R., De Buyzere M. et al. Task Force II: blood pressure measurement and cardiovascular outcome // Blood Press. Monit. 2001. V. 6. № 6. P. 355—370.
Verdecchia P.Prognostic value of ambulatory blood pressure : current evidence and clinical implications // Hypertension. 2000. V. 35. №3. P. 844—851.
Muller J.E.Circadian variation of cardiovascular events // Am. J. Hypertens. 1999. V.12. № 2. Pt. 2. P.35S—42S.
Pickering T.G., Levenstein M., Walmsley P. Differential effects of doxazosin on clinic and ambulatory pressure according to age, gender, and presence of white coat hypertension. Results of the HALT Study. Hypertension and Lipid Trial Study Group // Am. J. Hypertens. 1994. V. 7 (9). Pt 1. P. 848—852.
Parati G., Ulian L., Sampieri L. et al. Attenuation of the «white-coat effect» by antihypertensive treatment and regression of target organ damage // Hypertension. 2000. V. 35. № 2. P. 614—620.
Morimoto S., Takeda K., Oguni A. et al. Reduction of white coat effect by cilnidipine in essential hypertension // Am. J. Hypertens. 2001. Vol. 14. № 10. P. 1053—1057.
Mancia G., Sega R., Milesi C. et al.Blood-pressure control in the hypertensive population // Lancet. 1997. Vol. 349. № 9050. P. 454—457.
Verdecchia P., Schillaci G., Borgioni C. et al. Ambulatory pulse pressure: a potent predictor of total cardiovascular risk in hypertension // Hypertension. 1998. V. 32. № 6. P. 983—988.
Stanton A., Atkins N., O'Brien E., O'Malley K. Antihypertensive therapy and circadian blood pressure profiles: a retrospective analysis utilising cumulative sumsи// Blood Press. 1993. V. 2. № 4. P. 289—295.
Pickering T.G. Blood pressure variability and ambulatory monitoring // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 1993.V. 2.
№ 3. P. 380—385.
Parati G., Ravogli A., Frattola A. et al. Blood pressure variability: clinical implications and effects of antihypertensive treatment // J. Hypertens. 1994. V.12, supp l.5. P. S35—S40.
Frattola A., Parati G., Castiglioni P. et al. Lacidipine and blood pressure variability in diabetic hypertensive patients // Hypertension. 2000. V. 36. № 4. P. 622—628.
Мартынов А.И., Остроумова О.Д., Мамаев В.И. и др. Вариабельность артериального давления при артериальной гипертензии и влияние антигипертензивной терапии // Клиническая медицина. 2001. № 6. С.4—7.
Комаров Ф.И., Ольбинская Л.И., Хапаев Б.А. Циркадианный ритм гемодинамической нагрузки на сердечно-сосудистую систему у больных эссенциальной артериальной гипертензией – значение для рациональной фармакотерапии // Клиническая медицина. 2001. № 3. С.52—55.