За последние десятилетия произошло разрушение практически всех “классических” и “фундаментальных” концепций, касающихся клинического понимания сердечной недостаточности [4]. Сердечную недостаточность сравнивают с Гидрой – сказочным чудовищем, у которого при отсечении одной головы вырастали две новые (именно Гидра была изображена на обложке специального выпуска журнала “Lancet”, посвященного сердечной недостаточности). Так, нейроэндокринный ответ, ранее считавшийся компенсаторной реакцией для противодействия условиям недостаточности, сейчас рассматривают как вредоносный ответ организма [8]. В первую очередь он проявляется активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), симпатоадреналовой системы, эндотелина и вазопрессина, которые вызывают вазоконстрикцию, пролиферацию гладкомышечных клеток (ремоделирование стенки сосуда) и антидиурез. Им противодействуют гормоны с вазодилатирующим и диуретическим эффектами, блокирующие процессы ремоделирования, – такие как оксид азота (NO), натрийуретические пептиды, калликреин-кининовая система и простациклин. При хронической сердечной недостаточности (ХСН) равновесие резко смещено в сторону избыточной вазоконстрикции, при которой происходят ремоделирование сосудов и миокарда, задержка жидкости в организме. Естественным выглядит желание временно восстановить нормальный баланс с помощью препаратов, влияющих на нейрогормоны. Такие препараты получили название нейрогормональных модуляторов, к которым, в первую очередь, относят ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) [7]. Получены достоверные данные о способности ИАПФ замедлять прогрессирование ХСН. Кроме того, они снижают летальность и увеличивают продолжительность жизни больных. В современной медицине существует правило, согласно которомутолько практика является критерием истины, поэтому теоретические обоснования к применению ИАПФ должны были быть подтверждены результатами клинических исследований. Первым таким протоколом, доказавшим способность ИАПФ снижать смертность больных с самой тяжелой ХСН (IV функционального класса – ФК), было исследование CONSENSUS [26]. В нем впервые было продемонстрировано, что ИАПФ эналаприл в дозе до 40 мг/сут при добавлении к традиционной тогда терапии гликозидами и мочегонными препаратами снижал (по сравнению с плацебо) риск возникновения смерти пациентов с тяжелой ХСН через 6 мес лечения на 40 %, через 12 мес – на 31 % [26]. Через 1 год наблюдения, основываясь на эффективности лечения, все больные были переведены на лечение ИАПФ. В начале 1999 г. были проанализированы результаты наблюдения в течение 10 лет больных, которые участвовали в исследовании CONSENSUS. Так, через 4 года после окончания активного лечения кривые не сходились (!) – эффект более раннего назначения эналаприла был длительным. На протяжении всех 10 лет снижение риска возникновения смерти под влиянием ИАПФ составило 30 %. В итоге 5 больных с ХСН IV ФК в исходном состоянии оставались в живых в течение 10 лет (!). Все они с самого начала получали эналаприл. Эналаприл достоверно продлевал жизнь больных с тяжелой ХСН в 1,5 раза [24].

В 1995 г. R. Garg и S. Yusuf суммировали имеющиеся данные по применению ИАПФ в виде метаанализа 32 контролированных исследований, включивших более 7000 пациентов. Было показано, что под влиянием ИАПФ риск возникновения смерти у больных с ХСН достоверно снизился на 23 % [16]. Во многих комментариях по поводу эффективности ИАПФ отмечено, что положительное действие достигается лишь при очень длительном (в течение многих месяцев и лет) лечении. Представленные данные опровергли подобные суждения. Положительное влияние ИАПФ на прогноз и выживаемость больных с ХСН проявляется уже в первые месяцы лечения. Снижение риска смерти в первые 3 мес терапии составляет 44 %, что даже выше, чем при длительном (до 5 лет) наблюдении. Лишь 17 больных с клинически выраженной ХСН необходимо пролечить в течение одного года, чтобы спасти одну жизнь [16]. В проведенном метаанализе были отмечены и другие положительные эффекты ИАПФ. Смертность от прогрессирующей ХСН снижалась на 31 %, сумма смертей и госпитализаций – на 35 %. Даже летальность, не связанная напрямую с ХСН, имеет тенденцию, хотя и недостоверную, к снижению. Так, риск возникновения смерти от нарушений ритма сердца снижался на 9 %, а летальность от острого инфаркта миокарда – на 18 % [16]. Согласно принципам “медицины, основанной на доказательствах”, к основным препаратам для лечения ХСН могут быть отнесены лишь те ИАПФ, которые были проверены в длительных контролируемых исследованиях, изучавших выживаемость больных с ХСН. Полностью доказаны эффективность (положительное воздействие на симптомы, качество жизни, прогноз больных с ХСН) и безопасность следующих ИАПФ: каптоприла, эналаприла, фозиноприла, рамиприла, трандолаприла, лизиноприла. Это не значит, что другие ИАПФ уступают перечисленным препаратам по своей эффективности или безопасности. Однако длительных плацебо-контролируемых исследований их влияния на выживаемость больных с ХСН не проводили.

На сегодня общепринято, что ИАПФ показаны всем пациентам с ХСН независимо от этиологии, стадии процесса и характера заболевания. Неназначение ИАПФ у больных с ХСН нельзя считать оправданным, поскольку это сознательно ведет к повышению риска возникновения смерти пациентов. Несмотря на это, сегодня кардиологи и терапевты еще в недостаточной мере используют ИАПФ. Согласно результатам исследования IMPROVEMENT HF, многие характеристики которого были сопоставимы с таковыми в программе EuroHeart Failure survey, частота назначения ИАПФ составила 60 %.

Очень важно получить ответ на вопрос, в каких дозовых режимах нужно применять ИАПФ. На него были призваны ответить международные многоцентровые проекты, такие как ATLAS и NETWORK. Анализ результатов этих исследований позволил констатировать, что стремление к назначению высоких доз ИАПФ у больным с ХСН, очевидно, может немного повысить их эффективность, хотя возрастают и риск развития побочных эффектов, и стоимость лечения [15]. В то же время, вопрос об оптимальных дозах ИАПФ, как и раньше, стоит очень остро. Основные исследования, которые доказали способность ИАПФ улучшать выживаемость больных с ХСН, проводили с высокими дозами препаратов. В повседневной же практике врачи, если и назначают ИАПФ, то в существенно (в несколько раз) меньших дозах. Несмотря на то, что сравнительную эффективность высоких и низких доз ИАПФ активно исследуют, однозначных ответов на сегодня получить не удалось. Причиной этому может быть коллизия между тем, чего добивались в больших контролируемых исследованиях по ИАПФ, и тем, какие цели ставят перед собой в реальной жизни практические врачи. В клинических исследованиях основной целью является получение доказательств эффективности лечения в популяции, состоящей из многих тысяч больных. В реальной практике врача беспокоит, прежде всего, разумная эффективность, а главное, безопасность лечения у конкретного больного. Поэтому в реальной клинической практике ИАПФ применяют в значительно меньших дозах. Отличия между рекомендациями, основанными на результатах больших исследований, и дозами ИАПФ, которые применяют, свидетельствуют о разумной осторожности и консервативности практикующих врачей.

Несмотря на всю убедительность современной нейрогуморальной теории патогенеза ХСН, в последние 10 лет появляется все больше клинических фактов, которые невозможно объяснить только повышенной активностью нейрогормонов. Так, если главная причина и движущая сила ХСН – это влияние избытка нейрогормонов, то блокада их действия (например с помощью ИАПФ) должна приводить к 100 % положительному клиническому результату. В действительности ИАПФ позволяют добиться снижения риска смерти больных с ХСН в среднем лишь на 23 % [17]. Возможно, это связано с тем, что, во-первых, ни один из существующих модуляторов не оказывает полного блокирующего влияния на гуморальные системы, причастные к возникновению и прогрессированию ХСН; во-вторых, лекарственные средства теряют свой эффект при более или менее длительном применении (так называемый феномен ускользания синтеза альдостерона при применении ИАПФ и развитие “привыкания” при применении b-АБ); в-третьих, очевидно, наряду с нейрогормонами, центральную роль в патогенезе заболевания играют еще какие-то другие (в частности иммунные) механизмы, причастность которых к ХСН и обусловливает “неполную компетентность” нейрогуморальной теории [3].

В 1990 г. впервые было показано, что уровень фактора некроза опухоли a (ФНО-a) в сыворотке крови у больных с тяжелой ХСН (III–IV ФК) на порядок выше, чем у здоровых лиц: соответственно (115±25) и (9±3) U/ml [19]. Причем повышение активности ФНО-a было более выраженным (более 39 U/ml) у пациентов с более тяжелыми клиническими проявлениями декомпенсации, большей степенью кахексии (массой тела 82 % от идеального) и повышенной активностью РААС. Факт патогенетической взаимосвязи ХСН с повышенной экспрессией цитокинов в настоящее время не вызывает сомнений [3, 11]. Наряду с этим, основная причина активации иммунитета у больных с ХСН при отсутствии воспаления остается неясной. Согласно современным представлениям, иммуновоспалительная активация при ХСН имеет, в первую очередь, адаптационный характер с последующим срывом компенсации, инициируется системными (в скелетных мышцах, эндотелии, кишечнике и т. д.) дисметаболическими сдвигами и состоит в нарастании образования клетками организма медиаторов воспаления, так называемых провоспалительных цитокинов [4]. При ХСН наиболее изучена патогенетическая роль ФНО-a, который стимулирует апоптоз кардиомиоцитов, лимфоцитов и клеток скелетных мышц, деструкцию коллагеновых волокон миокарда, дисфункцию эндотелия, анорексию, резистентность тканей к инсулину. Концентрация ФНО-a и его растворимых рецепторов прямо коррелирует со смертностью больных и является наиболее высокой при сердечной кахексии [4]. В конце 90-х годов в США при помощи генно-инженерной технологии был создан конкурентный антагонист рецепторов ФНО-a – этанерсепт. В 2001 г. были опубликованы обнадеживающие результаты его клинического испытания у 47 больных с ХСН с систолической дисфункцией ЛЖ. Однако, когда этанерсепт был апробирован в большом (около 2000 больных) многоцентровом исследовании RENEWAL (2002), не было выявлено не только его позитивного влияния на смертность и прогрессирование ХСН, но и отмечено увеличение на 10 % риска летального исхода через 6 мес от начала лечения. Подобная ситуация характерна и для другого препарата – моноклональных антител к ФНО-a – инфликсимаба, под влиянием которого на протяжении 28 нед отмечали увеличение (на 31 %) случаев госпитализации вследствие прогрессирования ХСН (АТТАСН, 2003). Неэффективность антагонистов ФНО-a при ХСН пока не нашла адекватного объяснения [5]. Существует много лекарственных средств, обладающих способностью ингибировать синтез ФНО-a in vitro и in vivo. Препараты, увеличивающие уровень внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (пентоксифиллин и веснаринон), предотвращают транскрипцию ФНО-a, блокируя внутриклеточную аккумуляцию его иРНК. Талидомид усиливает деградации иРНК ФНО-a, а глюкокортикоиды подавляют биосинтез ФНО-a на трансляционном и транскрипционном уровнях. Некоторые из них (веснаринон и пентоксифиллин) проходят апробацию у больных с ХСН. Однако в исследованиях было показано, что веснаринон ухудшает выживаемость при ХСН. Данные, касающиеся пентоксифиллина, являются более обнадеживающими. Эффективность пентоксифиллина (в дозе 400 мг/сут) была изучена у 28 больных с ХСН в двойном слепом контролируемом исследовании длительностью 6 мес. В группе больных, получавших пентоксифиллин, отмечено достоверное увеличение ФВ (с 26,8 до 38,7 %, P<0,04) и уменьшение клинических симптомов. Наряду с этим, эффективность и безопасность применения данного препарата при ХСН в настоящий момент еще остаются не вполне обоснованными с точки зрения доказательной медицины.

Таким образом, несмотря на достаточную обоснованность иммуновоспалительной (цитокиновой) модели патогенеза ХСН, в настоящее время отсутствуют убедительные доказательства целесообразности применения специфической антицитокиновой или иммуномодулирующей терапии в лечении ХСН. Некоторые уже применяющиеся в кардиологической практике препараты, способны в той или иной степени влиять на воспалительную активность при сердечной недостаточности, но клиническая и патогенетическая значимость противовоспалительных эффектов этих лекарственных средств (в первую очередь ИАПФ) остается неясной.

Целью исследования было изучение эффективности применения низких и высоких доз современного ингибитора ангиотензинпревращающего фермента фозиноприла при хронической сердечной недостаточности на основе комплексного изучения параметров, которые характеризуют качество жизни, внутрисердечную гемодинамику, нейрогуморальные и иммуновоспалительные факторы крови.

Материал и методы

Под наблюдением находились 63 больных с ХСН в возрасте 42–75 лет (в среднем (61,4±0,8) года): 51 мужчина и 12 женщин.

Диагноз устанавливали на основании жалоб, анамнеза заболевания, данных физикального и дополнительных методов исследования, таких как ЭКГ; рентгенологическое исследование органов грудной клетки с выявлением признаков застоя в легких; ультразвукового исследования сердца. Также определяли толерантность к физической нагрузке, используя для этого тест с 6-минутной ходьбой [23].

В 1-ю группу вошел 31 (49,2 %) больной: 26 мужчин и 5 женщин в возрасте в среднем (59,1±2,1) года. Больные этой группы принимали низкие (5–20 мг) дозы фозиноприла (моноприл, “Bristol-Myers Squibb”, США).

Во 2-ю группу вошли 32 (50,8 %) больных: 25 мужчин и 7 женщин в возрасте в среднем (58,3±2,2) года. В этой группе больные принимали высокие (20–40 мг) дозы фозиноприла.

Контролем служили результаты обследования 20 практически здоровых лиц, сопоставимых по возрасту и полу, без клинико-инструментальных признаков ХСН.

Клинико-инструментальное обследование больных проводили на клинической базе отдела клинической фармакологии и фармакотерапии Института терапии АМН Украины. Больных включали в исследование после обследования и получения письменного согласия на проведение диагностических и лечебных манипуляций, предусмотренных протоколом исследования.

Критериями включения в исследования были:

ХСН ІІ–ІV ФК;
возраст до 75 лет;
отсутствие сопутствующих заболеваний, которые могли бы заметно повлиять на иммунологические показатели (хронические заболевания печени, легких, суставов, заболевание сердца аутоиммунной природы, миопатии и т. д.);
уровень систолического АД более 90 мм рт. ст.

Все исследования проводили в период рандомизации и через 3 мес терапии. ФК ХСН определяли на основании объективных критериев (тест с 6-минутной ходьбой). Параметры, отображающие качество жизни больных с ХСН, изучали согласно Миннесотскому опроснику (табл. 1) [22]. Для статистического анализа рассчитывали среднее значение балла.

Таблица 1 Миннесотский опросник качества жизни больных с хронической сердечной недостаточностью

Допплерэхокардиографическое исследование проводили на сонографе “SSD-280 LS” (Япония) при помощи механического датчика 3,5 МГц.

Регистрацию изображения проводили в М-, В-режимах со скоростью 50 см/с и в импульсно-волновом допплер-режиме со скоростью 100 см/с с синхронной записью ЭКГ. Обязательными условиями проведения исследования были: отсутствие митрального стеноза, выраженной митральной и аортальной регургитации, частота сокращений сердца (ЧСС) не выше 100 в 1 мин. С целью ликвидации влияния ЧСС на временные параметры проводили их коррекцию, соотнеся ее к корню квадратному из R-R [2]. Определяли параметры систолической и диастолической функции ЛЖ по общепринятой методике [13]. Для оценки вариабельности ритма сердца пациентов проводили 24-часовое холтеровское мониторирование ЭКГ на аппарате “CardіoSens” (“Хаи-Медика”, Украина).

Программное обеспечение данного комплекса включает алгоритмы обработки ритма сердца, которые отвечают рекомендациям рабочей группы Европейского общества кардиологов и Североамериканского общества стимуляции и электрофизиологии. Оценивали среднюю продолжительность интервалов R-R–R-Rm, стандартное отклонение нормальных интервалов R-R – SDNN, среднеквадратическое отклонение разности последовательных интервалов – rMSSD, процент сопредельных интервалов R-R, разность между которыми составляет более 50 мс – pNN50, общую спектральную мощность колебаний интервалов R-R – TP и спектральную плотность в области высоких (0,16–0,40 Гц) и низких (0,04–0,15 Гц) частот – соответственно HF и LF.

Для определения в сыворотке концентрации цитокинов – ФНО-a, интерлейкина(ИЛ)-1, ИЛ-4 – применяли иммуноферментные наборы производства фирмы “Протеиновый Контур” (Россия), руководствуясь инструкцией изготовителя.

Расчеты проводили на IBM PC при помощи пакета прикладной программы Statistica 6.0 (StatSoft Inc., США).

Результаты и их обсуждение

Анализ полученных результатов показал, что у больных 1-й группы отсутствуют значимые изменения морфо-функциональных показателей сердца (табл. 2). Параметры внутрисердечной гемодинамики изменялись однонаправленно. Отмечена тенденция к увеличению сердечного индекса (СИ) (на 9,5 %) и ФВ (на 7,2 %). Изменения показателей трансмитрального кровотока характеризовались достоверным увеличением максимальной скорости наполнения ЛЖ в систолу предсердия (на 17,2 %, Р<0,01). Наблюдали значимое увеличение времени изоволюмического расслабления (IVRT) (на 43,7 %; Р<0,05), что указывает на улучшение релаксации миокарда ЛЖ. Таким образом, на фоне терапии фозиноприлом в низких дозах отмечали тенденцию к улучшению параметров систолической функции миокарда наряду с достоверным уменьшением выраженности диастолической дисфункции.

Таблица 2 Влияние фозиноприла на показатели кардиогемодинамики у больных с ХСН

Примечание. Различия показателей достоверны по сравнению с таковыми: * – до лечения; ° – в 1-й группе (P<0,05–0,01). То же в табл. 3, 4.

В ходе исследования было установлено, что терапия фозиноприлом во 2-й группе сопровождается достоверным уменьшением конечно-диастолического размера (КДР) (на 6,3 %; Р<0,01) и конечно-диастолического давления (КДД) (на 11,2 %; Р<0,05) на фоне прироста СИ (на 13,8 %; Р<0,05), ФВ (на 17,8 %; Р<0,05) и уменьшения размера левого предсердия (ЛП) (на 8,7 %; Р<0,01) (см. табл. 2).

В результате анализа динамики параметров диастолической функции ЛЖ во 2-й группе обнаружено достоверное уменьшение величины пиковой скорости раннедиастолического трансмитрального потока Е (на 17,3 %; Р<0,05) на фоне увеличения скорости позднедиастолического потока А (на 46,8 %; Р<0,001). Отмечали также значимое увеличение продолжительности IVRT ЛЖ (на 42,4 %; Р<0,01) и снижение давления в легочной артерии (ДЛА) (на 12,6 %; Р<0,05). Результаты работы указывают на то, что у больных 2-й группы достоверно улучшаются параметры, характеризующие как систолическую, так и диастолическую функцию миокарда ЛЖ.

На момент рандомизации достоверных отличий между параметрами морфо-функционального состояния сердца в сравниваемых группах не было. В то же время на момент окончания исследования указанные показатели значительно отличались (см. табл. 2).

У пациентов 2-й группы отмечали более выраженное уменьшение КДР ЛЖ по сравнению с аналогичным показателем у больных 1-й группы. Подобная статистическая ситуация характерна и для размера ЛП. У больных 2-й группы отмечена более высокая величина ФВ ЛЖ по сравнению с таковой у пациентов 1-й группы. Аналогичная картина была свойственна и для величины СИ. Анализ показателей диастолической функции ЛЖ показал значительные расхождения максимальной скорости раннего наполнения ЛЖ в группах. Величина Е у пациентов 2-й группы была достоверно ниже (на 26,2 %) таковой в 1-й (на 27,4 %). Обратная направленность характерна для показателя скорости позднего наполнения в исследуемых группах. Так, у больных 2-й группы период замедления раннедиастолического трансмитрального потока (DE) был больше (на 16,7 %) по сравнению с величиной данного параметра у пациентов 1-й группы.

Анализ влияния ИАПФ на динамику содержания про- и противовоспалительных цитокинов показал, что у больных 1-й группы концентрации в плазме крови ФНО-a, ИЛ-1 и ИЛ-4 статистически значимо не изменились. Не изменяется и отношение ИЛ-1/ИЛ-4 (табл. 3). Лечение высокими дозами фозиноприла приводит к достоверному снижению концентрации ФНО-a (на 24,4 %, P<0,01) и ИЛ-1 (на 24,0 %, P<0,01), при значимом повышении уровня ИЛ-4 (на 21,8 %, P<0,05) и соотношения ИЛ-1/ИЛ-4 (на 37,8 %, P<0,05).

Таблица 3 Влияние фозиноприла на уровень цитокинов в сыворотке крови у больных с ХСН

Полученные результаты согласуются с данными других авторов, которые продемонстрировали способность ИАПФ снижать концентрацию провоспалительных цитокинов в кардиомиоцитах, сыворотке и клетках крови, а также дозозависимое влияние препаратов данной группы на динамику уровней цитокинов в сыворотке больных с ХСН. Многие исследователи связывают благоприятные органопротекторные эффекты ИАПФ при ХСН с иммуномодулирующими свойствами препаратов [12, 15, 39].

Результаты исследования продемонстрировали, что применение высоких доз фозиноприла приводит к улучшению симпато-парасимпатического баланса у больных с ХСН, что проявляется увеличением вариабельности ритма высокочастотной составляющей спектра (HF), которая характеризует тонус парасимпатического отдела вегетативной нервной системы (табл. 4). В результате анализа влияния различных дозовых режимов фозиноприла на динамику толерантности к физической нагрузке были установлены следующие закономерности. В 1-й и 2-й группах прирост дистанции, которую пациент преодолевал за 6 мин ходьбы, к концу исследования составлял соответственно 7,9 % (P>0,05) и 45,0 % (P<0,05).

Таблица 4 Влияние фозиноприла в низких и высоких дозах на показатели вариабельности ритма сердца

При изучении показателей, характеризующих качество жизни, на момент госпитализации в стационар достоверных отличий между группами больных с ХСН по каждой категории Миннесотского опросника не выявлено. Анализ данных, полученных при заполнении больными данного опросника, показал, что у больных 1-й группы на протяжении 3 мес возникло достоверное уменьшение среднего показателя по каждому из пунктов. Так, средний балл первого пункта снизился на 67,7 % (P<0,001); второго – на 16,0 % (P<0,01); третьего – на 25,1 % (P<0,05); четвертого – на 46,6 % (P<0,01). У больных 2-й группы в динамике наблюдения отмечали снижение среднего балла по первому пункту опросника – на 83,8 % (P<0,001); второму – на 45,1 % (P<0,001); третьему – на 47,4 % (P<0,02), четвертому – на 60,1 % (P<0,02) и пятому – на 74,5 % (P<0,05). Сравнение степени снижения баллов опросника на протяжении 3 мес терапии у больных 1-й и 2-й групп позволило выявить следующие закономерности. Так, у больных 2-й группы по сравнению с пациентами 1-й группы отмечают более выраженную динамику баллов по второму (соответственно на 45,1 и 16,0 %; P<0,05), третьему (соответственно на 47,4 и 25,1 %; P<0,05) и пятому (соответственно на 74,6 и 65,3 %; P>0,05) пунктам опросника. Таким образом, больные, у которых принимали высокие дозы ИАПФ фозиноприла, по сравнению с больными, получавшими низкие дозы препарата, отмечена более выраженная динамика показателей Миннесотского опросника. Выявленные закономерности указывают на то, что под влиянием высоких доз ИАПФ у больных с ХСН происходит более быстрое улучшение параметров, характеризующих качество их жизни.

Положительное влияние ИАПФ на повышение толерантности к физической нагрузке и улучшение качества жизни было продемонстрировано во многих исследованиях. Так, эффективность и безопасность эналаприла (в дозе 5–20 мг/сут) оценивали у 20 больных с ХСН ІІ–ІІІ ФК [1]. Через 3 мес наблюдения установлено снижение ФК ХСН на 20,8 % и увеличение мощности переносимой физической нагрузки на 27,7 %. Ряд авторов [3] отмечают, что фозиноприл, как и другие ИАПФ, не только повышает толерантность к нагрузкам и снижает ФК, но также существенно замедляет прогрессирование ХСН. Терапия фозиноприлом ассоциируется с большей эффективностью, безопасностью и лучшим соотношением польза–цена по сравнению с другими ИАПФ, в частности эналаприлом.

Анализ особенностей развития побочных реакций ИАПФ в зависимости от терапевтического режима применения препарата показал следующее. Все больные 1-й группы закончили исследование в необходимый срок. Побочные эффекты были купированы после уменьшения дозы препарата. Ни у одного пациента данной группы не потребовалось полной отмены лекарственного средства. Один пациент, принимавший фозиноприл в дозе 40 мг, был выведен из исследования, в связи с развитием гипотонии. Состояние стабилизировалось после перевода больного на низкие дозы препарата.

Таким образом, анализ частоты развития побочных реакций у больных с ХСН в динамике лечения ИАПФ свидетельствует о достаточной безопасности высоких доз фозиноприла.

Согласно данным литературы [17], частота побочных реакций при применении ИАПФ достаточно низкая, в сумме не превышает 7–9 %. В ранних плацебо-контролированных исследованиях анализировались лишь те случаи кашля, которые действительно осложняли пациентам жизнь и заставляли отказаться от применения ИАПФ. Так, для каптоприла в исследовании SAVE частота возникновения кашля составила 2,4 %, в контроле – 0,8 %, то есть истинная частота 1,6 % [28]. Для эналаприла в исследовании SOLVD частота отмены препарата из-за кашля составила 3,5 %, в контроле – 1,4 %, то есть с поправками на плацебо – 1,9 % [27]. В более поздних исследованиях больных уже специально просили обратить внимание на кашель, и частота сообщений об этом осложнении выросла до 34–37 % и выше. Так, в исследовании TRACE с трандолаприлом частота сообщений о кашле в группе ИАПФ составила 34 %, в группе контроля – 21 % [17]. Однако при анализе частота развития серьезных случаев кашля, которые требовали отмены ИАПФ, составила 4,4 %, в контроле – 1,5 % (истинная частота – 2,9 %). Другими словами, не считаясь с высокой частотой сообщений о развитии кашля, частота отмены трандолаприла не превышала 3 % и ее можно было сравнить с показателями в группах каптоприла и эналаприла. В сравнительных исследованиях ИАПФ каптоприла (в дозе 150 мг/сут) с АРА лозартаном (ЕLІTЕ и ЕLІTЕ ІІ) [20, 21], в которых на побочные реакции обращали особое внимание, частота развития кашля в группе каптоприла (необходимость отмены препарата) составила лишь 1,7 % (суммарные данные по двум протоколам). По мнению исследователей [3], наиболее безопасным ИАПФ в плане развития кашля является фозиноприл. Частота развития кашля приприменении фозиноприла по сравнению с таковым при плацебо составляла 0,9 %. Причем фозиноприл может не вызвать развития кашля даже у тех больных, у которых это осложнение возникало при лечении другими ИАПФ. Предполагают, что такая низкая частота развития кашля при приеме фозиноприла связана с тем, что данный препарат, в отличие от других ИАПФ, не влияет на синтез ИЛ-2. Последний стимулирует констрикцию дистальных бронхов [3].

Один из основных вопросов при применении ИАПФ касается динамики функции почек. При применении каптоприла в крайне высоких дозах до 300–400 мг/сут нередко сообщали о нарастании протеинурии и азотемии [9]. Как и любые препараты, которые выводятся из организма почками, ИАПФ при хронической почечной недостаточностью могут накапливаться и вызвать развитие побочных реакций. Так, при клубочковой фильтрации менее 30 мл/ч концентрация эналаприла достоверно возрастает в 1,9, а лизиноприла – в 2,4 раза. Это требует коррекции доз препаратов. Именно в этих случаях может увеличиваться протеинурия и нарастать азотемия. Считают, что для предотвращения подобных реакций необходимо использовать у пациентов с ХСН и сопутствующей почечной недостаточностью фозиноприл в связи с наличием у него двух путей выведения из организма – с мочой и через желудочно-кишечный тракт. При назначении ИАПФ у больных с ХСН, как показывает опрос во многих странах, врачи общей практики, прежде всего, опасались развития гипотонии и коллапса [3, 9]. Но при всей важности этого вопроса, прежде чем рассмотреть его более тщательно, необходимо сделать важное замечание. Снижение АД вследствие вазодилатации – это один из основных механизмов действия и эффектов ИАПФ. Снижение АД после начала терапии ИАПФ – следствие быстрого действия на циркулирующие нейрогормоны. При “аккуратной” терапии этот эффект исчезает (или уменьшается) через несколько дней (максимум к концу второй недели). Однако продолжительные эффекты ИАПФ, которые являются следствием преимущественно блокады тканевых нейрогормонов, настолько важны для улучшения состояния и прогноза больных с ХСН, что приходится идти на риск гипотонии в первые дни лечения. Так, исследования М.О. Даниелян и соавторов показали, что снижение риска возникновения смерти при лечении ИАПФ намного более выражено у больных с более низким АД.

Существуют ли различия в способности разных ИАПФ снижать АД у больных с ХСН? В литературе имеются сведения о том, что периндоприл более безопасен, чем эналаприл и каптоприл, и практически не вызывает снижения АД в ответ на назначение первой дозы ИАПФ. Результаты этого сравнительно небольшого исследования (n=48) не дают оснований считать периндоприл средством выбора в лечении ХСН, однако при прочих равных условиях делают терапию этим ИАПФ более комфортной. В сравнительных исследованиях с эналаприлом меньшее снижение АД вызывал современный ИАПФ фозиноприл. Так, ортостатическая гипотония при применении фозиноприла отмечена у 1,6 % больных, а при терапии эналаприлом – у 7,6 % (различия между группами достоверны). На сегодня при гипотонии, вероятно, наилучшим выбором (хотя и не обязательным) может быть использование именно фозиноприла или периндоприла. И все же нельзя забывать о базовых правилах. Низкие дозы ИАПФ в начале лечения и постепенное их увеличение – принцип терапии ХСН, с помощью которого можно избежать развития большинства побочных реакций.

Что касается частоты развития побочных реакций при применении высоких доз ИАПФ, то данные нашего исследования согласуются с результатами других авторов. Так, в ходе проведения международного многоцентрового проекта ATLAS (сравнение эффективности высоких и низких доз лизиноприла в снижении показателей летальности и госпитализации у пациентов с ХСН) было показано, что такие побочные реакции, как гипотония (соответственно 31 и 21 %) и гиперкалиемия (соответственно 26 и 17 %), чаще встречались при применении высоких доз лизиноприла, тем не менее частота выхода пациентов из исследования в двух группах не была достоверной [14, 19].

Выводы

Анализ данных литературы и результаты собственных исследований позволяют говорить о том, что фозиноприл является эффективным и в то же время безопасным ингибитором ангиотензинпревращающего фермента, применяемым в терапии больных с хронической сердечной недостаточностью.
Сравнительный анализ клинических, гемодинамических и гуморальных эффектов ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента показал, что высокие дозы фозиноприла (20–40 мг) являются более эффективными по сравнению с низкими дозами (5–20 мг) препарата.
Применение высоких доз фозиноприла приводит к достоверному замедлению процессов ремоделирования миокарда у больных с хронической сердечной недостаточностью.
Положительные терапевтические эффекты высоких доз фозиноприла сопровождаются угнетением секреции провоспалительных цитокинов.
Хорошая переносимость высоких доз фозиноприла больными с хронической сердечной недостаточностью является важным фактором эффективного лечения и качества жизни пациентов.

Литература

Агеев Ф.Т. Периферические вазодилататоры при хронической сердечной недостаточности // Сердечная недостаточность. – 2001. – № 1. – С. 1-6.
Амосова Е.Н., Мясников Г.В., Сидорова Н.Н., Рудаков М.М. Влияние величины очага инфаркта миокарда левого желудочка по данным электрокардиотопограммы на функциональное состояние миокарда левого желудочка у больных с острым инфарктом миокарда с зубцом Q передней локализации // Укр. кардіол. журн. – 1998. – № 12. – С. 6-9.
Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента при сердечной недостаточности: от научных исследований к повседневной практике // Терапевт. арх. – 2000. – № 4. – C. 71-74.
Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Парадоксы сердечной недостаточности: взгляд на проблему на рубеже веков // Сердечная недостаточность. – 2000. – № 1, Т.1.
Воронков Л.Г., Бесага Є.М., Курченко О.В. Вплив нутритивної підтримки на клініко-функціональний стан і характеристики скелетних м’язів у хворих з тяжкою хронічною серцевою недостатністю та серцевою кахексією // Укр. кардіол. журн. – 2003. – № 4. – С. 82-86.
Лутай М.I., Борсук Ю.Ю. Iшемічна хвороба серця та систолічна дисфункція лівого шлуночка. Частина II. Диференціальна діагностика систолічної дисфункції лівого шлуночка, лікувальні підходи при ній // Укр. кардіол. журн. – 1999. – № 2. – С. 55-61.
Малая Л.Т. Роль бета-адреноблокаторов в лечении хронической сердечной недостаточности // Достижения и перспективы развития терапии в канун XXI века: Сб. научн. тр. / Л.Т. Малая и др.; МЗ Украины, Харьк. гос. мед. ун-т.; АМН Украины, НИИ терапии. – Харьков, 2000. – С. 6-22.
Малая Л.Т., Жмуро А.В. Лечение хронической сердечной недостаточности: Современное состояние и перспективы // Doctor. – 2001. – № 4, Т. 8. – С. 18-27.
Международное руководство по сердечной недостаточности: Пер. с англ. / Под ред. С.Дж. Болла, Г.С. Френсиса. – М., 1996. – 85 с.
Международное руководство по сердечной недостаточности: Пер. с англ. / Под ред. С.Дж. Болла, Р.В.Ф. Кембела, Г.С. Френсиса. – М., 1998. – 96 с.
Модулирование активности системы нейрогуморальной регуляции при хронической ХСН / А.А. Скворцов, С.М. Челмакина, Н.И. Пожарская, В.Ю. Мареев // Рус. мед. журн. – 2000. – № 8, Т. 2. – С. 87-93.
Серик С.А., Волков В.И. Влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на сывороточную активность провоспалительных цитокинов при хронической сердечной недостаточности // Матер. Пленуму правлінь укр. наук. тов. кардіол. – К., 2002. – С. 104.
Шиллер Н., Осипов М.А. Клиническая эхокардиография. – М., 1993. – 347 с.
Carg R., Yusuf S. Overview of randomized trials of angiotensin-converting enzyme inhibitors on mortality and morbidity in patients with heart failure // JAMA. – 1995. – Vol. 273. – P. 1450-1456.
Cleland J.G.F., Thygesen K., Uretsky B.F. Cardiovascular critical 1event pathways for the progression of heart failure: a report from the ATLAS study // Eur. Heart. J. – 2001. – Vol. 22. – P. 1601-1612.
Fukuzawa M., Satoh J., Sagara M. Angiotensin-converting enzyme inhibitors suppress production of tumor necrosis factor-alpha in vitro and in vivo // Immunopharmacology. – 1997. – Vol. 36, № 1. – P. 49-55.
Garg R., Yusuf S. Overview of randomized trials of angiotensin-converting enzyme inhibitors on mortality and morbidity in patients with heart failure // JAMA. – 1995. – Vol. 273. – P. 1450-1456.
Kober L. For the Trandolapril Cardiac Evaluation (TRACE) Study Group. A clinical trial of the angiotensin-converting enzyme inhibitor trandolapril in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction // New Engl. J. Med. – 1995. – Vol. 333. – P. 1670-1676.
Levine B., Kalman J., Mayer L. Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure // New Engl. J. Med. – 1990. – Vol. 323. – P. 236-241.
Packer M. Comparative effects of low doses and high doses of the angiotensin-converting enzyme inhibitor, lisinopril, on morbidity and mortality in chronic heart failure // Eur. Heart J. – 1998. – Vol. 19 (Suppl.), № 142. – Abstr. 905.
Pitt B., Poole-Wilson P., Segal R. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial – the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II // Lancet. – 2000. – Vol. 355. – P. 1582-1587.
Pitt B., Segal R., Martinez F.A. Randomized trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan In The Elderly study, ELITE) // Lancet. – 1997. – Vol. 349. – P. 747-752.
Rector Th., Cohn J. Assessment of patient outcome with the Minnesota Living with Heart Failure questionnaire: Reliability and validity during a randomized, double-blind, placebo-controlled trial of pimobendan // Amer. Heart J. – 1992. – Vol. 124. – P. 1017-1024.
Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure, European Society of Cardiology: Guidelines for the diagnosis of heart failure // Eur. Heart J. – 2001. – Vol. 22. – P. 1527-1560.
The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure // Lancet. – 1993. – Vol. 342. – P. 821-828.
The BEST Study Group. Beta-blocker evaluation of survival trial // Eur. J. Heart Failure. – 2000. – Vol. 2. – P. 107-112.
The CONSENSUS Trial Study Group. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fraction and congestive heart failure // New Engl. J. Med. – 1987. – Vol. 316. – P. 1429-1435.
The SOLVD investigators: Effects of enalapril on mortality and the development of heart failure in a symptomatic patients with reduced left ventricular ejection fraction // New Engl. J. Med. – 1992. – Vol. 327. – P. 685-691.
Vantrimpont P., Rouleau J.L., Wun C.C. Additive beneficial effects of beta-blockers to angiotensin-converting enzyme inhibitors in the survival and ventricular enlargement (SAVE) study // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1997. – Vol. 29. – P. 229-236.
Vasan R.S., Benjamin E.J., Levy D. Prevalence, clinical features and prognosis of diastolic heart failure: an epidemiologic perspective // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1995. – Vol. 26. – P. 1565-1574.
We G.C., Siroi M.G., Qu R. Effects of quinapril on myocardial function, ventricular remodeling and cardiac cytokine expression in congestive heart failure in the rat // Cardiovasc. Drugs Ther. – 2002. – Vol. 16. № 1. – Р. 29-36.