Рис. 16 Снижение ЛПНП холестерина в процентах с усреднением (линии тренда). Нами добавлены данные о питавастатине из доступных исследований (см. табл. 46).

Таблица 32

Эквивалентные дозы статинов для одинакового снижения ЛПНП и общего холестерина (BMJ.2003 June 28;326 (7404): 1423, Am J Cardiol 1998;81:582, Am J Cardiol. 1997;80:106-107, J Cardiovasc Pharmacol Therapeut. 1997;2:7-16, Atherosclerosis 2002;163:157–164, Arzneim-Forsch/Drug Res 2002;52:251–255)

Доза статинов (мг)

% снижения

Питава

Розува

Аторва

Симва

Лова

Права

Флува

Церива

О. Хс

0,2

18

23

10

20

20

40

22

27

2

5

10

20

40

40

80

27

34

10

20

40

80

32

41

4

20

40

80

37

48

40

80

42

55

80

58

Графический вид влияния статинов на липидный спектр, на примере ловастатина.

Рис. 17. Гиполипидемическое действие ловастатина.

Таблица 33

Действие статинов на липидный профиль

Статин

Общий холестерин, %

ЛПНП, %

ЛПВП, %

Триглицериды, %

ATP III*

Собств#

ATP III*

Собств#

ATP III*

Собств#

ATP III*

Собств#

Питава

28,2 (1)

37,6 (1)

-

-

Розува

-

53 (3)

12 (1)

-

Аторва

29 - 45

-

39 - 60

44,4 (5)

6

8 (1)

19 - 37

-

Симва

28 - 36

24,35 (4)

38 - 47

34,36 (5)

8

6,77 (3)

15 - 24

12,55 (2)

Лова

17 - 29

22,5 (4)

24 - 40

29,5 (7)

6,6 - 9,5

7,75 (5)

10 - 19

10,82 (3)

Права

16 - 25

18,61 (9)

22 - 34

27,98 (13)

7 - 12

8,68 (5)

15 - 24

9,63 (6)

Флюва

13 - 19

19,65 (2)

25 - 34

31,9 (4)

0,9

3,5 (1)

12 - 23

-

Церива

16,95 (1)

24,32 (4)

-

-

* National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel (ATP) III: Clinician Reviews 12(10):54-60, 2002, JAMA 2001; 285: 2486-2497 и Safeer RS, Lacivita CL: Choosing drug therapy for patients with hyperlipidemia. Am Fam Physician 2000;61(11):3371–3382

# Собственные данные по результатам анализа trials (см. табл. 46). Приведено среднее значение, в скобках указано число исследований, из которых это значение получено.

Церивастатин был (снят с производства) одним из самых слабых статинов по действию на липидный профиль. Т.е. ожидаемое увеличение летальности от рабдомиолиза с увеличением силы статина не получает логического подтверждения. Самый слабый оказался самым вредным.

Основные эффекты статинов:

– Снижение синтеза холестерина и концентрации ЛПНП
– Повышение уровня ЛПВП
– Снижение уровня триглицеридов
– Повышение стабильности атеросклеротической бляшки

Плейотропные (дополнительные, не липидные) эффекты статинов.

• Стабилизация атеросклеротической бляшки (Аронов Д.М., 2001)

• Прямое сосудорасширяющее действие и антиишемическое действие статинов: уменьшение депрессии ST и времени до ее наступления при нагрузочных пробах, снижение периферического сопротивления, противодействие вазоспазму (Аронов Д.М., 2001)

• Увеличение числа стволовых клеток эндотелия и активация их функции, приводящая к ангионеогенезу в ишемизированных тканях (Cardiovasc Res 2001;49: 281–287, Nat Med 2000 Sep;6(9):1004–10)

• Торможение миграции и ингибирование пролиферации гладкомышечных клеток (Atherosclerosis - 1992 Jul; 95(1): 87-94, Biochim Biophys Acta - 1997 Apr 21; 1345(3): 259-68)

• Антитромботические эффекты:
– Уменьшение агрегации тромбоцитов (JAMA - 1998 May 27; 279(20): 1643-50)
– Снижение синтеза тромбина (J Am Coll Cardiol - 1999 Apr; 33(5): 1286-93)
– Увеличение фибринолиза (Ann Pharmacother - 01-Dec-2000; 34(12): 1432-9)
– При применении симвастатина снижение активности тканевого фактора моноцитов, снижение концентрации суммы фрагментов тромбина (Аронов Д.М., 2001)
– Профилактика симвастатином тромбоцитоза (предиктор тромботических осложнений и тромбоза шунта) после АКШ (Аронов Д.М., 2001)
– Снижение вязкости крови (снижение объема эритроцитов в легочном капиллярном ложе) при применении симвастатина (Аронов Д.М., 2001)
– Уменьшение уровня ингибитора активатора плазминогена 1 при увеличении производства тканевого активатора плазминогена в эндотелиальных клетках и понижении выраженности тканевого фактора (Atherosclerosis 1998;137(suppl): S101–S109, Cardiovasc Res 2001;52:5–7)
– Производят антитромботические эффекты, которые уменьшают риск тромбоза глубоких вен (Arch Intern Med 2001;161:1405–1410)

• Влияние на эндотелий:
– Увеличение синтеза NO эндотелием под влиянием симвастатина или ловастатина (Cardiovasc Res 2001;49: 281–287, Аронов Д.М., 2001),
– Вазодилатация за счет нормализации свойств эндотелия при применении симвастатина (Neurology - 2000 Feb 22; 54(4): 790-6, Аронов Д.М., 2001)
– Сохранение и/или восстановление барьерной функции эндотелия в отношении окисленных ЛПНП (Circulation 2000;101:1899–1906)
– Уменьшение инфильтрации артериальной стенки макрофагами (Circulation 2000; 102(23):2803–2809)

• Противовоспалительное действие:
– Симвастатин снижает выраженность асептического воспаления, независимо от липидного фактора (Eur.Heart J Supplements 1999; 1 T13-T18, Аронов Д.М., 2001)
– Церивастатин оказывает противовоспалительное действие на макрофаги инфицированные Хламидией. (Аронов Д.М., 2001)
– Симвастатин, ловастатин, аторвастатин и правастатин снижают уровень С-реактивного белка (Circulation 1998;98:839–844, J Am Med Assoc 2001;286:64–70, N Engl J Med 2001;344:1959–1965, Circulation 2001;103:1813–1818, Circulation 2001;103:1933–1935)
– Уменьшение уровней реактивных разновидностей кислорода (т.е. супероксидные и гидроксильные радикалы), проявление противовоспалительной активности (Clin. Cardiol. 2003;Vol. 26 (Suppl. I), I-15–I-20)

• Иммуносупрессивное действие:
- Симвастатин и правастатин уменьшают число отторжений при пересадках сердца, т.е. оказывают иммунодепрессивное действие (Аронов Д.М., 2001)
- Выявлен синергизм в иммуносупрессивном действии циклоспорина и ловастатина (Аронов Д.М., 2001)

• Лечение и профилактика артериальной гипертензии, сахарного диабета:
- У пациентов с сахарным диабетом и сопутствующей артериальной гипертензией – снижение АД и альбуминурии (Eur J Clin Invest 2000 Nov;30(11):980–987)
- Уменьшение риска диабета (Circulation 2001;103:357–362, Clin. Cardiol. 2003;Vol. 26 (Suppl. I), I-15–I-20)
- Снижение реактивности гладкомышечных клеток сосудов к катехоламинам (Cardiovasc Pharmacol - 1999 Jul; 34(1): 95-101)
- Симвастатин предотвращает развитие или уменьшает степень гипертрофии ЛЖ. (Аронов Д.М., 2001)

• Лечение и профилактика нарушений ритма сердца:
- Статины оказывают антиаритмическое действие (Аронов Д.М., 2001)
- У больных с имплантированным кардиовертером-дефибриллятором (исследование AVID) применение статинов снижало риск возвратных эпизодов желудочковой тахикардии и/или фибрилляции желудочков, у больных, получавших амиодарон, применение статинов снижало риск общей смертности и коронарной смертности (N Engl J Med. 1997;337:1576-83; Eur Heart J Suppl. Vol. 1 (Suppl C) Mar 1999: C2-C10; J Am Coll Cardiol 2003;42:81-92)

• Лечение и профилактика заболеваний головного мозга:
- Уменьшение формирования депозитов бета-амилоида, т.о. уменьшая риск деменции (слабоумия) (Clin. Cardiol. 2003; Vol. 26 (Suppl. I), I-15–I-20)
- Снижение риска деменции при приеме статинов (Аронов Д.М., 2001)
- Эффективность статинов при лечении и профилактике болезни Альцгеймера (Аронов Д.М., 2001)
- Уменьшение уровней изопреноид белков (GGPP и FPP), которые являются важными в клеточной передаче сигналов (Clin. Cardiol. 2003; Vol. 26 (Suppl. I), I-15–I-20)

• Профилактика и лечение остеопороза:
- Симвастатин и ловастатин снижают частоту переломов костей у пожилых, в т.ч. бедренной кости (Аронов Д.М., 2001)
- Симвастатин у женщин в менопаузе повышает плотность костей позвоночника, относительно не принимавших статины (Аронов Д.М., 2001)
- Уменьшение деятельности остеокластов при остеопорозе (Clin. Cardiol. 2003; Vol. 26 (Suppl. I), I-15–I-20)
- Церивастатин стимулирует костеобразующий белок и остеобласты (Аронов Д.М., 2001)

• Профилактика и лечение желчнокаменной болезни:
- Симвастатин и ловастатин снижают насыщение холестерином желчи (Аронов Д.М., 2001)
- Растворение камней желчного пузыря симвастатином (Аронов Д.М., 2001)

• Тенденция к уменьшению случаев рака и других онкологических заболеваний при применении статинов (Аронов Д.М., 2001). Но за исключением правастатина. В исследовании PROSPER число новых онкологических диагнозов было достоверно выше в группе правастатина на 25% (р=0,02) (Lancet 2003 Mar 29;361(9363):1135-6). Хотя существуют более ранние мета-анализы опровергающие онкогенность правастатина.

Рис. 18. Иллюстрация атерогенеза (процесс в динамике: слева – норма, справа – патология, источник неизвестен).

Статины, с учетом их плейотропных свойств, действуют практически на все звенья атерогенеза.

Таблица 34

Показания к назначению статинов (http://www.medscape.com/px/drugdirectory/, включены только препараты, зарегистрированные в РФ)

Показание

СТАТИН

Аторва

Симва

Лова

Права

Флува

Гиперхолестеринемия

+

+

+

+

+

Гиперлипидемия

+

+

+

+

Гипертриглицеридемия

+

+

+

Смешанная гиперлипидемия

+

+

+

+

Гетерозиготная гиперхолестеринемия

+

+

Гомозиготная гиперхолестеринемия

+

+

Первичная дисбеталипопротеинемия

+

+

+

Первичная профилактика ИБС

+

Замедление прогрессирования ИБС (вторичная профилактика)

+

+

+

+

Профилактика цереброваскулярных событий

+

+

Профилактика транзиторной ишемической атаки (ТИА*)

+

+

* ТИА – динамическое (обратимое) нарушение мозгового кровообращения, в РФ – гипертензивный криз, предынсультное состояние.

Показания к назначению статинов уже давно вышли из области только холестерина и начинают выходить из области только атеросклероза. Стали появляться публикации, указывающие на наличие полезных свойств статинов во многих областях медицины.

Другие показания к применению статинов (собственный анализ trial, Аронов Д.М., 2001, Clin. Cardiol. Vol. 26 (Suppl. I), I-15–I-20 (2003)):

• Первичная и вторичная профилактика атеросклероза любой локализации:
- Коронарный атеросклероз (ИБС): все статины,
- Мозговой атеросклероз (сосудистая деменция, ишемический инсульт): симва и права,
- Сонных артерий: права и аторва,
- Периферических артерий,
- Почек,

• Острый инфаркт миокарда с 1 дня болезни (J Am Med Assoc 2001;285:430–436)

• Сахарный диабет: симва и права,

• Артериальная гипертензия: симва и права,

• Пересадка сердца: симва и права,

• Пересадка почек,

• Желудочковые аритмии,

• Болезнь Альцгеймера: симва,

• Тромбоз глубоких вен,

• Менопауза: симва,

• Остеопороз и профилактика переломов: симва,

• Снижение насыщения холестерином желчных камней, растворение холестериновых камней: симва,

• Лечение детей и подростков: симва.

Примечание: если после показания не указаны конкретные статины, то это состояние изучалось только по факту применения статинов, а не для какого-то конкретного препарата. Церивастатин не указывался, т.к. он снят с производства, и его регистрация отозвана производителем.

Побочные эффекты статинов. В сводной таблице перечислены все возможные побочные эффекты. Просьба не пугаться, т.к. их суммарная встречаемость около 1 – 3%, что сопоставимо с переносимостью плацебо.

Таблица 35

Побочные эффекты статинов

Побочные действия

Симва

Аторва

Лова

Права

Флюва

Розува

Питава

ЖКТ

Диспепсия

+

+

+

+

Тошнота

0.4% (0.6%)

+

2.5% (2.5%)

1.6% (1.6%)

3.2% (2.0%)

+

+

Рвота

+

+

+

Боли в животе

0.9% (0.9%)

2.8% (0.7%)

2.0% (1.6%)

2.4% (2.5%)

4.9% (3.8%)

+

< 5%

Метеоризм

0.9% (0.7%)

2.1% (3.3%)

4.3% (4.2%)

1.2% (1.1%)

2.6% (2.5%)

Запор

+

2.1% (1.8%)

3.2% (1.9%)

1.2% (1.3%)

3.1% (3.3%)

+

< 5%

Диарея

0.5% (0.3%)

2.7% (1.5%)

2.4% (2.3%)

4.9% (4.2%)

Анорексия

+

+

+

Изжога

+

Нарушения вкуса

+

+

Сухость во рту

+

+

Панкреатит

+

+

+

+

Повышение трансаминаз в 3 раза

+

+

+

+

+

2 – 4%

Холестатическая желтуха

+

+

+

Гепатит

+

+

+

+

+

+

Цирроз печени

+

Некроз печени

+

Гепатома

+

Нервная система

Головная боль

+

5.4% (7.0%)

+

1.9% (1.8%)

8.9% (7.8%)

+

+

Бессонница

+

+

1.0% (0.9)

2.7% (1.4%)

Гиперестезии

+

Парестезии

+

+

+

+

+

Амнезия

+

Судороги

+

+

+

+

Головокружение

+

1.2% (0.7%)

2.2% (2.1%)

2.2% (2.5%)

+

Тремор

+

Периферическая нейропатия

+

+

+

Зуд

+

+

Атрофия зрительного нерва

0.9% (0.8%)

Непроизвольное движение глаз

+

Парез лицевого нерва

+

Психические расстройства

+

Тревога

+

Депрессия

+

Аллергические реакции

Аллергические реакции в целом

+

0.9% (2.6%)

+

+

2.3% (2.2%)

+

+

Сыпь, крапивница

0.6% (0.6%)

3.9% (0.7%)

1.0% (0.7%)

2.1% (2.2%)

2.3% (2.4%)

+

Отек лица

+

Васкулит

+

+

+

Волчаночноподобный синдром

+

+

Тромбоцитопения

+

+

+

+

+

Ангионевротический отек
(с-м Стивенса-Джонсона)

+

+

+

+

Токсический эпидермальный некролиз
(с-м Лайелла)

+

+

+

Анафилактический шок

+

Костно-мышечная система

Артралгии

+

2.0% (1.5%)

+

+

4.0% (4.1%)

Артрит

2.1% (2.0%)

Ревматическая полимиалгия

+

Миалгия

1.2% (1.3%)

3.2% (1.1%)

1.8% (1.7%)

1.4% (1.4%)

5.0% (4.5%)

+

Миозит

+

+

+

Миопатия

+

+

+

+

+

+

?

Рабдомиолиз

+

+

+

+

+

+

Повышение КФК

+

+

+

+

+

+

+

Мочеполовая система

Нарушение функции почек (из-за миоглобинурии)

+

+

+

Протеинурия

+

Импотенция

+

+

Гинекомастия

+

Система крови

Анемия

+

+

+

Лейкопения

+

Тромбоцитопения

+

+

+

+

+

Кожа

Фотосенсибилизация

+

+

Диспигментация кожи

+

Алопеция

+

+

Гипергликемия

+

Гипогликемия

+

Астения

+

2.2% (1.9%)

1.4% (1.4%)

+

Боли в груди

+

Инфекции верхних дыхательных путей

1.3% (1.3%)

16.2% (16.5%)

Катаракта

+

+

Если в таблице указан процент, то это число взято из плацебо контролируемых исследований, при этом в скобках указан процент встречаемости этого побочного эффекта в группе плацебо.
Данные по розувастатину и питавастатину ограничены.

Одним из наиболее часто встречаемых побочных эффектов является влияние на функцию печени. Все статины противопоказаны (см. ниже) при активных заболеваниях печени. Одним из критериев действия препарата на печень является повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ, ЛДГ, ГГТП).

Рис. 19. Повышение АЛТ в 3 раза выше нормы (в %) при применении различных статинов в зависимости от снижения ими ЛПНП холестерина (http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/03/slides/3968S1_01_C-AstraZeneca-Safety.ppt).