Фенотип	Общий холестерин	Хиломикроны	ЛПОНП			Триглицериды
I	+	++			Низкие	+++
IIa	++		N		++	N
IIb	++		++	+	++	++
III	++	+	+	++	Низкие	++
IV	+		++		N	++
V	+	++	++		Низкие	++

Таблица 23

Фенотипическая классификация Фредрикксена (Fredrickson) с указанием атерогенности и встречаемости фенотипов (цит. по Джанашия П.Х., Назаренко В.А., Николенко С.А., 2000).

ТИП	ОХС			Атерогенность	Встречаемость
I	N		Хм	Не доказана	< 1 %
II a		N		+++	10 %
II b			ЛПНП и ОНП	+++	40 %
III				+++	< 1 %
IV	N или		ЛПОНП	+	45 %
V			Хм и ЛПОНП	+	5 %

Таблица 24

Генетическая / метаболическая (этиологическая) классификация первичных дислипопротеинемий (Константинов В.О., 2000).

Заболевание	Фенотип	Риск ИБС
Обычная (полигенная) гиперхолестеринемия	IIb	+
Семейная комбинированная дислипопротеинемия	IIa, IIb, IV	++
Семейная гиперхолестеринемия	IIa, IIb	++++
Ремнантная (III тип) гиперлипидемия	III	+++
Семейная гипертриглицеридемия	IV, V	?
Хиломикронемический синдром	I, V
ЛПВП гиперлипидемия
Бета-ситостеролемия	IIa	++

Вторичные дислипопротеинемии.

Таблица 25

Заболевания и лекарственные средства, приводящие к вторичной дислипопротеинемии (http://www.chd-taskforce.de/pdf/pocket_guide_engl.pdf, Константинов В.О., 2000, Кардиология в схемах и таблицах, 1996)

Заболевания / состояния	Гиперхолестеринемия	Гипертриглицеридемия
Гипотиреоз	+	+
Сахарный диабет		+
Нефротический синдром	+	+
Хр. почечная недостаточность		+
Хр. заболевания печени (в основном билиарный цирроз)	+	+
Обструкция желчевыводящих путей (холестаз)	+
Алкоголизм, чрезмерное употребление алкоголя		+
Уремия		+
Острая порфирия	+	+
Миеломатоз	+	+
Жировая дистрофия (липодистрофия)		+
Гликогенозы		+
Дефицит гормона роста	+
Гипопитуитризм		+
Моноклональная гаммапатия	+	+
Синдром Кушинга	+	+
Панкреатит		+
Системный люпус-эритематоз		+
Булимия		+
Неврогенная анорексия	+
Ожирение		+
Диета богатая насыщенными жирными кислотами	+
Диета богатая углеводами		+
Беременность		+
Применение лекарственных средств
Мочегонные (тиазиды)	+	+
Бета-блокаторы		+
Эстрогены		+
Прогестагены	+
Андрогены	+
Кортикостероиды	+	+
Ретиноиды	+	+
Ингибиторы протеаз (при ВИЧ-инфекции)	+	+

3-я панель лечения взрослых в рамках национальной образовательной программы США по холестерину (National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel (ATP) III, http://www.medscape.com/viewarticle/445682, Clinician Reviews 12(10):54-60, 2002, JAMA 2001; 285: 2486-2497)

Следующие 4 таблицы иллюстрируют требования NCEP ATP III:

Таблица 26

Классификация уровней холестерина: ЛПНП, ЛПВП, общего и триглицеридов (NCEP ATP III)

Тип холестерина	Мг/дл (для пересчета умножить Хммоль/л на 38,6)	Ммоль/л (для пересчета поделить Хмг/дл на 38,6)	Градация уровня
ЛПНП (b-липопротеиды)	< 100	< 2,6	Оптимальный
	100 – 129	2,6 – 3,3	Почти оптимальный / Выше оптимального
	130 – 159	3,4 – 4,1	Погранично высокий
	160 – 189	4,2 – 4,9	Высокий
	>/= 190	>/= 5,0	Очень высокий
ЛПВП (a-липопротеиды)	< 40	< 1,0	Низкий
ЛПВП (a-липопротеиды)	>/= 60	>/= 1,6	Оптимальный
Общий холестерин	< 200	< 5,2	Желательный
	200 – 239	5,2 – 6,1	Погранично высокий
	>/= 240	>/= 6,2	Высокий
Триглицериды	< 150	< 3,9	Нормальный
	150 – 199	3,9 – 5,1	Погранично высокий
	200 – 499	5,2 – 12,9	Высокий
	>/= 500	>/= 13,0	Очень высокий

Таблица 27

Факторы риска ИБС, за исключением ЛПНП холестерина (NCEP ATP III)

Факторы риска
Возраст (мужчины >/= 45, женщины >/= 55 лет)
ИБС в семейном анамнезе (наследственность)	ИМ или внезапная смерть у родственников: у мужчин моложе 55, у женщин моложе 65 лет.
Курение сигарет
Гипертензия (леченная и не леченная)	АД >/= 140/90 mm Hg при нескольких измерениях
Низкий ЛПВП холестерин (< 40 mg/dL или < 1,0 ммоль/л)
Диабет определяется как эквивалент риска ИБС
Отрицательный фактор риска (т.е. полезный)
Высокий ЛПВП холестерин (>/= 60 mg/dL или >/= 1,6 ммоль/л)	Наличие этого критерия позволяет вычесть один фактор риска из имеющихся

Таблица 28

Выбор лечения, основанный на уровне ЛПНП холестерина (b-липопротеидов) (NCEP ATP III)

Категория риска больного	Целевой уровень ЛПНП	Уровень начала изменения образа жизни	Уровень начала лекарственной терапии
0 – 1 фактор риска (10-летний риск* </= 10%)	< 160 mg/dL (< 4,2 ммоль/л)	>/= 160 mg/dL (>/= 4,2 ммоль/л)	>/= 190 mg/dL (>/= 5,0 ммоль/л)
2+ фактора риска (10-летний риск* </= 20%)	< 130 mg/dL (< 3,4 ммоль/л)	>/= 130 mg/dL (>/= 3,4 ммоль/л)	10-летн. Риск 10% - 20%: >/= 130 mg/dL (>/= 3,4 ммоль/л) 10-летн. Риск < 10%: >/= 160 mg/dL (>/= 4,2 ммоль/л)
ИБС или эквиваленты риска ИБС^† (10-летний риск* > 20%)	< 100 mg/dL (< 2,6 ммоль/л)	>/= 100 mg/dL (>/= 2,6 ммоль/л)	>/= 130 mg/dL (>/= 3,4 ммоль/л)

10-летний риск – риск развития ИБС или перенесения ишемического события в течение 10 лет.

Эквиваленты риска ИБС включают другие клинические формы атеросклероза (заболевание периферических артерий, аневризма брюшной аорты, заболевания сосудов почек и сонных артерий), метаболический синдром, диабет и множественные факторы риска ИБС.

Таблица 29

Эффективность доступных статинов (NCEP ATP III)

Препарат*	Доза (мг/сут)	Общий холестерин (%)	ЛПНП (%)	ЛПВП (%)	Триглицериды (%)
Atorvastatin	10 - 80	29 - 45	39 - 60	6.0	19 - 37
Fluvastatin	20 - 40	13 - 19	25 - 34	0.9	12 - 23
Lovastatin	20 - 40	17 - 29	24 - 40	6.6 - 9.5	10 - 19
Pravastatin	20 - 40	16 - 25	22 - 34	7 - 12	15 - 24
Simvastatin	20 - 80	28 - 36	38 - 47	8.0	15 - 24

* Препараты перечислены по алфавиту

Рис. 14. Точка приложения статинов – один из самых ранних этапов синтеза холестерина (цит. по J Am Coll Cardiol 2000; 35:1).

Классификация статинов.

Статины можно классифицировать по липофильности, по типу метаболизма, по первичной активности или необходимости трансформации для приобретения активности (пролекарство), по химическому классу, по способу производства и т.д. Но… Надо ли? Их ведь всего 8. Тем не менее:

Таблица 30

Химическая классификация статинов (http://www.medscape.com/px/, http://www.who.int/druginformation/vol15num1_2001/list45final.pdf).

Статин	Химический класс	Липофильность	Разновидность синтеза
Ловастатин	Дериват мевинивой кислоты, эфир		Производится путем ферментации Aspergillus terreus (грибок)
Правастатин	Дериват нафтален-гептановой кислоты, натриевая соль	Нет	Близок по хим. структуре к ловастатину и симвастатину
Симвастатин	Дериват мевинивой кислоты, эфир		Метиловый аналог ловастатина*
Флувастатин	Дериват гептеновой кислоты, натриевая соль		Полностью синтетическое средство
Аторвастатин	Дериват пиролл-гептановой кислоты, кальциевая соль		Полностью синтетическое средство
Церивастатин	Дериват пиридинил-гептеновой кислоты, натриевая соль		Полностью синтетическое средство
Розувастатин	Дериват пиримидинил-гептеновой кислоты, кальциевая соль	Нет	Полностью синтетическое средство
Питавастатин	Дериват хинолил-гептеновой кислоты	?	Полностью синтетическое средство

*В Интернете (http://www.uspto.gov/web/patents/patog/week02/OG/html/1266-2/US06506929-20030114.html) можно посмотреть стадии химического процесса изготовления симвастатина из ловастатина.

Т.е. природными (или полусинтетическими: ферментация грибков штамма Aspergillus Terreus, почти аналогия пенициллину) можно назвать ловастатин, симвастатин и правастатин, остальные – синтетические. Второй момент, все статины можно поделить на производные гептановой (в т.ч. мевинивая кислота, как разновидность) кислоты – симвастатин, ловастатин, аторвастатин, правастатин и на производные гептеновой – флувастатин, два новых статина: розувастатин и питавастатин, и, снятый с производства, церивастатин.

Таблица 31

Фармакокинетика статинов

Статин	Макс. разо-вая доза	Активное вещество	Биодоступность (натощак / во время еды). Действие пищи на абсорбцию	Смакс / время полувыведения. Макс гиполипо эффект	Связь с белками плазмы	Метаболизм в печени / Субстраты гликопротеина Р	Проникновение через ГЭБ (в ЦНС) / липофильность	Кратность приема (в сутки)	Пути выведения
Симва	80	Сам –пролекарство – нужен гидролиз, активны только метаболиты	85% / 85%	4 ч./ 6 ч. 4 – 6 нед.	95%	CYP 450 3A4 / Есть	Да / да	1 (вечером)	Печень – 60 – 85% Почки – 10 – 15%
Лова	80	Сам –пролекарство – нужен гидролиз, активны только метаболиты	20% / 30% (натощак биодоступность на 30% ниже)	2 ч. / 3 ч. 4 – 6 нед.	95%	CYP 450 3A4 / Есть	Да / да	2 (с едой)	Печень – 83%, Почки – 10%
Аторва	80	Первично активен, но более активны метаболиты (70% - активность метаболитов, 30% - самого)	95% / 86% (абсолютная – 12%) при приеме вечером уровень в плазме на 30% меньше, чем утром	2 ч. / 14 ч. 4 нед.	98%	CYP 450 3A4 / Есть	Нет / да	1 (утром, но производитель рекомендует вечером)	Печень – 90%, Почки – < 2%
Права	40	Первично активен + есть менее активные (1/10 – 1/17) метаболиты	34% (абсолютная - 17%)	1 ч. / 2 ч. 4 нед.	50%	Сульфатизация / Есть - Нет	Нет / нет	1 (вечер, натощак)	Печень – 70%, Почки – 20%
Флюва	40	Первично активен, активные метаболиты из печени в кровоток не поступают	98% / чуть меньше (абсолютная – 24%)	1,5 ч. / 2,3 ч. 8 – 12 нед. ретард форма: 2 ч. / 4 ч.	98%	CYP 450 2С9 / Нет	Нет / да	1 – 2 (с едой) эффект лучше при приеме в вечернее время	Печень – 93%, Почки – 6%
Розува (не регистр.)	40	Первично активен, 10% подвергается метаболизму, метаболиты в 2 раза менее активны	Абсолютная – 20%	5 ч. / 19 ч. 4 нед.	90%	CYP 450 2С9 CYP 450 2С19 / ?	? / нет	1 (в любое время, не завис. от еды)	Печень – 90%, Почки – 10%
Питава (не регистр.)	4	Первично активен, активн. метаболиты	80%	1 ч. / 11 ч. 2 – 4 нед.	96%	CYP 450 2С9 CYP 450 2С8 / ?	? / ?	1 (вечер)	Печень – 98%, Почки – 2%
Церива (снят с пр-ва)	0,4	Первично активное синтетич. вещество и активные метаболиты	60% / 60% (абсолютная – 60%)	2 ч. / 3 ч.	99%	CYP 450 3A4 CYP 450 2С8 / ?	Да / да	1 (вечер)	Печень – 70%, Почки – 30%