Тромбовазим™ представляет высокоочищенный ферментный препарат, получаемый в результате иммобилизации на полиэтиленоксиде протеиназ, продуцируемых Bacillus subtilis. Вспомогательные вещества: декстран (мМ 30 кДа).

В основе лечебного действия тромбовазима три механизма, которые были установлены в нескольких независимых научных институтах – НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН (Томск), Институте цитологии и генетики СО РАН (Новосибирск), Федеральном академическом центре гемостаза (г. Барнаул), Институте хирургии СО РАМН (Иркутск).

Первый механизм обусловлен непосредственным фибринолитическим действием протеаз Bac.Subtilis, который были изучены в как в России (НИИ цитологии и генетики СО РАН, в лабораториях ЗАО «Аксис») [1], так и за рубежом [2].

Второй механизм обусловлен противовоспалительным действием. Противовоспалительное действие некоторых протеаз, включая и протеазы, продуцируемые Bacillus subtilis, известно с 70-х годов [3, 4, 5]. Это находит подтверждение в клинических исследованиях уже нового столетия. Так, успешную терапию больных с септическим шоком препаратами рекомбинантного протеина С связывают именно с комбинированным антитромботическим и противовоспалительным эффектом [6].

Третий механизм обусловлен антитромботическим действием тромбовазима. Действие связанно, во-первых, с его способностью препятствовать полимеризации фибрина, то есть переходу растворимого фибрина (фибринмономеров, олигомеров) в нерастворимый фибрин [7], во-вторых, - с антиагрегантным действием на тромбоциты и эритроциты [8]. Возможно, что здесь второе действие – это следствие первого, так как хорошо известно, что полимеризация фибрина – это один из факторов межклеточной и пристеночной агрегации.

Применение тромболитиков при ОИМ.

При ОИМ ведущим звеном патогенеза является тромб, обтурирующий ИСКА, что требует незамедлительного восстановления кровотока в ишемическом бассейне, то есть проведения тромболитической терапии или ангиопластики. Поэтому при остром крупноочаговом инфаркте миокарда использование тромболитиков сопровождается достоверным снижением летальности, поэтому тромболизис считается основным методом лечения ОИМ в первые 6-12 часов от начала [9, 10].

Применение тромболитиков при нестабильной стенокардии.

В настоящее время общепринятым считается, что применение тромболитиков при нестабильной стенокардии не показано. Так, в TIMI-IIIa [11] на фоне введения т-АП ангиографическая картина в стенозирующем участке артерии, «ответственном» за обострение болезни, улучшалась, что не сопровождалось снижением частоты ОИМ, которая является основным критерием эффективности терапии. Близкие результаты были получены у больных с НС при использовании стрептокиназы с анилированным плазминогеном [12]. В исследованиях TIMI-IIIb [13] в группе больных с НС, получавших т-АП, частота ИМ оказалась даже выше, чем в группе с плацебо, что позволило обсуждать возможный вред тромболитиков при этом состоянии.

Основная причина низкой эффективности и даже «возможного вреда» всех известных тромболитиков при НС скорее всего заключается в их механизме действия – активации системы фибринолиза путем трансформации плазминогена в плазмин. Это приводит к параллельной активации системы гемостаза, в результате создаются условия повышенного тромбообразования [14].

Патогенез НС хорошо изучен и по современным представлениям включает 4 основных процесса в коронарных артериях [15, 16, 17]:

1) трещины и геморрагии в атеросклеротических бляшках,

2) пристеночный тромбоз,

3) спазм коронарной артерии,

4) прогрессирующее сужение коронарной артерии

Если при крупноочаговом инфаркте миокарда ИСКА полностью перекрыта тромбом, поэтому необходимо срочное восстановление кровотока, то при НС ситуация не столь однозначна. Тромбообразование при НС играет далеко не всегда ведущую роль, поэтому сам по себе тромболизис не всегда (менее, чем в 50 % случаев) оправдан. В то время, как последующая реакция усиления системы тромбообразования всегда является угрожающим фактором при НС.

Таким образом, неудача применения классических тромболитиков как раз в том, что НС имеет многофакторную этиологию и в ряде случаев «эффективный» тромболизис может нарушить то хрупкое равновесие, которое достигается в поврежденной коронарной артерии. При этом «оголяется» эндотелий артерии, прикрытый пристеночным тромбом. В результате в ряде случаев возможно развитие еще большего локального воспаления с последующим развитием обтурационного тромба, приводящего уже к ОИМ, что и наблюдалось в ряде клинических испытаниях.

Комплексный препарат тромбовазим при нестабильной стенокардии.

Сочетанный механизм НС обуславливает особенности ее патогенеза и формирует характер развития и течения ишемического синдрома, который без проведения ангиографии прогнозировать крайне сложно. Локальное воспаление является причиной спазма коронарной артерии. Последний, в сочетании с пристеночным тромбообразованием, определяет степень ишемического синдрома. Применение в такой ситуации тромболитиков, устраняет только одно из нескольких звеньев патогенеза – ишемию, обусловленную тромбом.

Препарат Тромбовазим – принципиально новый тромболитик, механизм действия которого отличается от всех известных. Он не активирует плазминоген. Тромбовазим обладает прямым фибринолитическим действием на тромб, причем это действие имеет практически линейный дозозависимый эффект и сохраняется в течение 2-3 часов после инфузии препарата. В определенной концентрации в крови Тромбовазим, «омывая» тромб, постепенно разрушает его, при этом равновесие в системе плазминоген-плазмин не нарушается.

Тромболитическое действие Тромбовазима проявляется в дозах, значительно выше тех, что необходимы для достижения противовоспалительного и антитромботического действия. Для лечения ОИМ Тромбовазим применяется в дозах 30-40 ЕД на кг массы тела (в этом случае препарат обладает выраженным тромболитическим действием). Как показали клинически испытания Тромбовазима [18] восстановление кровотока при ОИМ развивается в среднем в течение 2-3 часов при инфузии 1200 – 1600 ЕД с постоянной скоростью 20-30 ЕД/мин.

При НС применение Тромбовазима в дозах 10-15 ЕД на кг массы тела будет вызывать слабый или умеренный тромболитический эффект, не активируя систему свертывания. В этих дозах уже проявляется второй механизм действия – противовоспалительный, который обеспечивает и кардиопротективный эффект препарата. Последний продемонстрирован в ряде различных исследований [19, 20].

Важно заметить, что подобное действие было выявлено случайно у нового лекарственного препарата – «активированного протеина С» (рАПС), представляющего собой подобно тромбовазиму сериновую протеазу. Как впоследствии выяснилось, рАПС способен блокировать воспалительные каскады независимо от его антитромботического эффекта. Эта способность связана с его блокирующим эффектом на синтез хемокина моноцитарного хемоаттрактантного протеина (MCP-1) и макрофагального воспалительного протеина 1 альфа (MIP-1-alpha) [21]. Индуцируемый цитокинами иммунный ответ во многом зависит от рецепторного аппарата клеток-мишеней, при этом снижение плотности рецепторов на клеточной мембране резко снижает или отменяет специфическое действие интерлейкинов. Способность энзимов подавлять экспрессию цитокиновых рецепторов на "клетках-мишенях", является одним из регуляторных механизмов, противодействующих реализации провоспалительных эффектов цитокинов [22].

Третий механизм – антитромботический – основан на препятствии полимеризации фибрина. По существу, это антитромбиновое действие тромбовазима, не имеющее аналогов среди известных нам лекарственных препаратов было обнаружено впервые в самых последних исследованиях с тромбовазимом [7].

Комплексное лечебное действие препарата сочетается с его низкой токсичностью и низкой аллергенностью [23], что дает возможность обосновывать его широкое применение в клинической практике не только в условиях медицинских стационаров.

Принципиальное отличие Тромбовазима от всех известных фибринолитиков и других белковых препаратов заключается в том, что его протеазы иммобилизованы на химически инертном носителе – полиэтиленгликоле (ПЭГ 1500). Благодаря иммобилизации на химически инертных носителях, ферменты остается «невидимым» для иммунной системы и не проявляет каких-либо токсических свойств в дозах, значительно превышающих лечебное действие. Это продемонстрировано еще в 80-90-х годах целым рядом клинических исследований [24, 25, 26, 27, 28].

Таким образом, эффективность применение тромбовазима для лечения нестабильной стенокардии связана с сочетанным механизмом действия препарата, перекрывающим все основные патогенетические звенья этого заболевания.

В связи с этим планируется применение тромбовазима при НС в качестве антитромботического препарата с комплексным действием. Благодаря установленному дозозависимому тромболитическому действию, применение тромбовазима в дозах 10-20 ЕД/кг массы тела будет проявлять умеренный тромболитический эффект в сочетании с выраженным противовоспалительным и антитромботическим действием.

Тромбовазим можно применять повторно. Низкая токсичность и широкий терапевтический диапазон препарата позволяет проводить пластичную тактику лечения больного с острым коронарным синдромом в зависимости от течения последнего. Тромбовазим в зависимости от дозы может применяться в качестве кардиопротектора в малых дозах (до 10 ЕД/кг), комплексного препарата для лечения НС (10-20 ЕД/кг) и мощного и безопасного тромболитика при ОИМ (30 Ед/ кг и выше). Важным обстоятельством является то, что применение тромбовазима не является препятствием для последующего применения тромболитиков – активаторов плазминогена, так как их механизмы действия не пересекаются и не потенцируют друг друга.

Литература

1. А.В.Троицкий, О.В.Гришин, Е.И.Верещагин «Отчет о фибринолитическом действии «Тромбовазима» в условиях “in vitro”. Новосибирск, 2001.

2. Y.K.Jeong, J.U.Park, H.Baek, S.H.Park et al. Purification and biochemical characterization of a fibrinolitic enzyme from Bacillis subtilis BK-17. World Journal of Microbiology & Biotechnology. 2001. T. 17. P.: 89-92.

3. Barret A.J., Starkey P.M. The Interaction of b₂-M with proteinases. Biochem. J., 1973, 133, 709.

4. Bohe M., Borgstrom A., Genell S., Ohlsson K. Metabolism of ¹³¹I-labelled human pancreatic cationic trypsin after intraduodenal administration. Digestion, 1986, 34, 127.

5. Debanne M.T., Bell R., Dolovich J. Uptake of proteinas a₂-macroglobulin complexes by macrophages. Biochim. Biophys. Acta, 1975, 411, 295.

6. Opal SM. The nexus between systemic inflammation and disordered coagulation in sepsis.// J Endotoxin Res. 2004;10(2):125-9.

7. А. Момот «Отчет Федерального академического центра гемостаза о свойствах лекарственного средства Тромбовазим». Барнаул, 2004.

8. М.Б.Плотников, Г.А.Чернышева, О.И.Алиев «Отчет по влиянию тромбовазима на параметры гемореологии и гемостаза». Томск. 2002.

9. Indications for fibrinolytic therapy in suspected acute myocardial infarction: collaborative overview of early mortality and major morbidity results from all randomized trials of more than 1000 patients // Lancet. 1994. T. 343. P. 311-22.

10. Becker R.C. New thrombolytic, anticoagulants, and platelet antagonists: the future of clinical practice // Journal of thrombosis and Thrombolysis. 1999. T. 7. P. 195-220.

11. Braundwald E., et al. Early effects of tissue type plasminogen activator added to conventional therapy on the culprit coronary lesion in patients presenting with ischemic cardiac pain rest: Results of thrombolysis in myocardial ischemia (TIMI-IIIa) trial. Circulation, 1993, 87, 38-52.

12. Bar F., et al. Thrombolysis in patients with unstable angina improves the angiographic but not the clinical outcome: results of UNASEM, a multicenter, randomized, placebo-controlled clinical trial with anistreplase. Circulation, 1992, 86, 131-137.

13. The TIMI-IIIb investigators. Effects of tissue plasminogen activator and a comparison of early invasive and conservative strategies in unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction. Circulation, 1994, 89, 1545-1556.

14. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. М. 2001. 285 с.

15. Боден У., МакКэй Р. Формирование оптимальной стратегии лечения острых коронарных синдромов // Международный медицинский журнал. 2001. №4.

16. Перепеч Н.Б. Диагностика и лечение острого коронарного синдрома: от понимания принципов к реализации стандартов // РМЖ. 2002. Т.10. № 19.

17. Шалаев С.В. Острые коронарные синдромы без подъема сегмента ST на ЭКГ: стратегия диагностики и лечения, основанная на оценке риска. // Consilium medicum. 2000. Т. 2. № 11.

18. Гришин О.В., Верещагин Е.И. «Отчет о проведенном исследовании I фазы клинических испытаний по протоколу № 01-03 «Открытое рандомизированное исследование нового лекарственного средства ТРОМБОВАЗИМ для лечения острого инфаркта миокарда». Новосибирск, 2004.

19. Гришин О.В., Троицкий А.В., Верещагин Е.И. «Отчет о доклинических исследованиях тромбовазима». Новосибирск. 2001.

20. Зуева Е.П., Амосова Е.Н., Крылова С.Г., Разина Т.Г., Мыскина А.А. «Отчет о проведении доклинического исследования противовоспалительной активности препарата «Тромбовазим» для инъекционного применения». Новосибирск, 2004.

21. Hoffmann U, De Rossi L, Weiler HM, Liebe V, Lang S, Kaden JJ, Borggrefe M, Haase KK, Huhle G. Activated protein C inhibits the release of macrophage inflammatory protein-1-alpha from THP-1 cells and from human monocytes. //Cytokine. 2004 May 7;26 (3):106-13.

22. Мазуров В.И., Лила А.М., Столов С.В., Кнорринг Г.Ю. Опыт применения системной энзимотерапии при некоторых заболеваниях внутренних органов //Цитокины и Воспаление, № 3'2002, -С.18-23.

23. Карпова Г.В., Фомина Т.И., Ветошкина Т.В., Воронова О.Л., Алиев О.И., Абрамова Е.В., Тимина Е.А. Отчет об общетоксических свойствах «Тромбовазима». Томск, 2002.

24. Kogan A.S., Grigoriev E.G., Kolmakov S.A., Nechaev E.V. Prolonged proteolytic enzymes in surgery of postoperative purulent diffuse peritonitis // 1995, Puerto Rico. - P.14.

25. Grigoryev E.G., Kogan A.S. e.a. Immobilized proteinases in the treatment of diffuse purulent peritonitis // International Surgery. 1998. T. 83. P.245 – 9.

26. Беликов П.П., Морева Н.А., Троицкий А.В., Домшинская Е.А. Применение иммобилизованных протеолитических ферментных препаратов и местных фибринолитиков в лечении воспалительных заболеваний пародонта. Методические рекомендации. Новосибирск: 1999.

27. Кузнецова Т.А., Крафт Л.А. Местное лечение эндометритов иммобилизованными протеолитическими ферментами // Сборник научных трудов АГМУ, Барнаул: 1996.

28. Vereschagin E.I, E.V.Starkova, V.I.Chepik, O.V.Grishin, V.V.Astashov, A.V.Troitskiy “Protective effect of systemic enzyme therapy in hepatic and jejunum ischemia-reperfusion”. In the 21st European Conference on Microcirculation (Stockholm, Sweden, June 4-7, 2000) Proceeding volume, pages 115-118.

Все права на опубликованный материал принадлежат ЗАО «Аксис». Перепечатка, копирование, размещение в Интернете только с разрешения правообладателя.
© ЗАО «Аксис», 2004

06.05.2008 | Предикторы летального исхода при ТЭЛА.

05.05.2008 | Добавление эзетимиба не приводит к дополнительному замедлению прогрессирования атеросклероза.

28.04.2008 | Пиоглитазон замедляет прогрессирование коронарного атеросклероза у больных сахарным диабетом.

27.04.2008 | Альтернативная методика сердечно-легочной реанимации при внегоспитальной остановке сердца оказалась эффективной.

25.04.2008 | Антитромбоцитарная эффективность различных нагрузочных доз клопидогреля

22.04.2008 | Ученые изобрели новый неинвазивный способ диагностики инфаркта миокарда

17.04.2008 | Не выявлено клинических преимуществ сартана над ИАПФ

10.04.2008 | Реваскуляризация миокарда не отменяет таблетки